Umum?
Pada tahun 1999 didapati bahawa vaksin dapat membawa kepada pengurangan pengumpulan β-amyloid dalam tikus transgenik yang menghasilkan lebih banyak prekursor protein ini, APP, yang dibincangkan dalam bab-bab sebelumnya.
Sehingga kini, mengenalpasti varian antibodi yang dapat menghapuskan amiloid yang mengakibatkan penyakit Alzheimer, tetapi dengan sedikit kesan sampingan, tetap menjadi sasaran untuk diteruskan.
Mengenai aspek terapeutik, perbezaan antara immunotherapy aktif dan pasif.
- Imunoterapi aktif melibatkan merangsang sistem imun untuk mendapatkan tindak balas antibodi yang ditujukan terhadap protein Aβ. Dengan kata lain, ia adalah vaksin untuk penyakit Alzheimer.
- Immunotherapy pasif, seperti yang disebutkan di atas, terdiri daripada pengenalan antibodi anti-amyloid yang telah ditetapkan, yang bertujuan untuk mencegah pembentukan plak Aβ atau meningkatkan penghapusan mereka.
Imunoterapi aktif dalam model haiwan
Rawatan model haiwan transgenik yang menggambarkan bentuk mutasi protein APP manusia dengan menggunakan vaksin Aβ ditunjukkan untuk menyebabkan penyumbatan akumulasi amil dalam otak haiwan ini. Mengikuti data ini, masyarakat saintifik mula merawat tikus yang menggambarkan APP pada usia yang lebih besar, ketika deposit amiloid pertama mula hadir.
Keberkesanan vaksin itu didedahkan bukan sahaja dalam model haiwan tikus transgenik, yang digunakan oleh kumpulan penyelidikan yang berbeza, tetapi juga dalam spesies haiwan lain. Sebenarnya, banyak mamalia mengalami kehilangan ingatan ketika mereka berumur. Tambahan lagi, kehilangan ingatan ini telah diperhatikan tidak dikaitkan dengan deposit protein amiloid. Oleh itu, pembangunan strategi untuk vaksin baru dalam penyakit Alzheimer mewakili kawasan yang luas dan berterusan dalam bidang penyelidikan. Walau bagaimanapun, pendekatan yang dijalankan dalam kebanyakan kes terus mensasarkan pengaktifan sel B (melalui imunisasi aktif) dan kemudian menghasilkan antibodi spesifik (menggunakan imunisasi pasif).
Memandangkan tindak balas positif eksperimen haiwan, ujian vaksin pada pesakit yang menderita penyakit Alzheimer juga telah bermula. Vaksin, yang dikenali sebagai AN1792, digunakan dalam sampel sebanyak 60 pesakit, dirawat dengan satu atau lebih dos vaksin. Pemerhatian pertama adalah mencari respon antibodi yang berubah-ubah, di mana sesetengah pesakit ini tidak menghasilkan keputusan yang ketara terhadap antigen. Atas sebab ini, di tengah-tengah perbicaraan klinikal, penambahan pembantu, QS-21, berlaku untuk meningkatkan tindak balas terhadap vaksin. Adalah penting untuk diingat bahawa dalam fasa pembangunan klinikal fasa, tiada kesan buruk yang ditemui. Malangnya, semasa percubaan klinikal fasa-II, berikutan perkembangan meningoencephalopathy aseptik (tindak balas radang sistem saraf pusat kepada vaksin) dalam sekumpulan pesakit, percubaan telah dihentikan.
Walaupun gangguan percubaan untuk kes-kes encephalitis semasa fasa II ujian klinikal, para penyelidik terus memantau pesakit, mengukur tindak balas antibodi mereka. Mereka kemudiannya menjalankan ujian untuk menilai fungsi kognitif dan menunjukkan bahawa pada tahun berikutan perkembangan respon antibodi terhadap vaksin, pesakit menunjukkan penurunan kognitif yang lebih rendah daripada pesakit yang tidak mempunyai jumlah antibodi yang dapat dikesan. Lebih-lebih lagi, sesetengah pesakit ini, selepas rawatan awal yang kemudian digantung, menunjukkan kestabilan tertentu pada tahun-tahun berikutnya, ini menunjukkan bahawa pendekatan imunotherapeutic dapat dijumpai walaupun bermanfaat walaupun terdapat tindak balas yang buruk.
Immunotherapy pasif
Pentingnya imunoterapi pasif diberikan oleh hakikat bahawa pentadbiran pasif antibodi preformed dapat menghantui tindak balas limfosit T untuk melakukan vaksinasi aktif (bertanggungjawab terhadap kesan buruk vaksin), sambil mengekalkan aktiviti biologi penting yang berkaitan dengan keberkesanan pada deposit amiloid.
Oleh kerana tindak balas vaksin yang rendah yang diperhatikan dalam pelbagai ujian klinikal yang dilakukan, dan disebabkan oleh beberapa kesan sampingan yang bergantung kepada sel-sel, ramai saintis telah mula menilai rawatan imunoterapi pasif dengan antibodi anti-amiloid monoklonal.
Kajian pertama yang dijalankan terhadap model haiwan untuk penyakit Alzheimer, oleh syarikat farmaseutikal Elan, menunjukkan bahawa selepas pentadbiran intrakranial antibodi anti-amyloid, perubahan dapat dilihat dalam pengumpulan amiloid dan dalam pengaktifan mikroglia (sel-sel yang, bersama-sama dengan neuron, membentuk sistem saraf), cukup cepat. Sebagai contoh, dalam seminggu, apabila antibodi diberikan, terdapat kawasan otak yang "dibersihkan" dari akumulasi amil dan antibodi bebas.
Selepas itu, keberkesanan imunoterapi pasif pada haiwan dengan deposit amyloid telah disahkan, di mana pentadbiran antibodi sistemik dilakukan. Haiwan ini diberikan secara sistematik pada usia 18-22 bulan, yang bersesuaian dengan usia 65-75 tahun pada manusia. Pengurangan plak padat diperhatikan sebanyak 90% berbanding dengan haiwan kawalan, yang mana antibodi kawalan diberikan.
Walau bagaimanapun, laporan pertama mengenai eksperimen ini memberi kesan bahawa imunoterapi pasif boleh menyebabkan memori mikro pada haiwan dengan deposit amyloid dalam kehidupan kemudian. Walau bagaimanapun, walaupun haiwan yang menunjukkan kesan buruk ini, bagaimanapun, kemudian menunjukkan beberapa faedah yang berkaitan dengan pemulihan memori.
Untuk mengurangkan kesan buruk memori mikro, antibodi telah diubah suai dengan teknik deglycosylation enzimatik yang sesuai. Pada masa ini versi humanized antibodi ini adalah dalam fasa II pembangunan klinikal (ponezumab).
Jelas sekali masalah yang berkaitan dengan imunisasi aktif telah mendorong beberapa syarikat farmaseutikal untuk mengarahkan kajian klinikal mereka menggunakan antibodi monoklonal terhadap protein β-amyloid. Antara antibodi ini, setakat ini, yang paling maju ialah bapineuzimab.
