penyakit genetik

Leukodystrophy Metachromatic of I.Randi

keluasan

Leukodystrophy metachromatik adalah penyakit neurodegeneratif yang jarang berlaku yang berlaku pada zaman kanak-kanak.

Ia adalah patologi yang disebabkan oleh mutasi genetik yang ditransmisikan secara resesif autosom oleh ibu bapa (pembawa yang sihat) kepada anak-anak. Keparahan gambaran klinikal biasanya berkaitan dengan usia di mana penyakit itu berlaku. Secara amnya, penyakit yang lebih cepat berlaku, semakin serius keadaannya. Malangnya, dalam banyak kes, penyakit itu bermula hanya pada zaman kanak-kanak dan harapan untuk bertahan hidup agak rendah, kerana tidak ada penawar yang pasti yang benar-benar dapat menentang leukodystrophy metachromatik. Mujurlah, penyelidikan sedang berjalan ke arah ini dan terapi gen yang memfokuskan lebih banyak kepada dapat menjadi alat yang berharga untuk memastikan kelangsungan hidup pesakit.

Apa itu?

Apakah Leukodystrophy Metachromatic?

Leukodystrophy metachromatik adalah penyakit neurodegenerative yang progresif, membentuk sebahagian besar kumpulan penyakit lysosomal . Patologi ini dicirikan oleh pengumpulan sulfatida (atau sulfatida) dalam tisu-tisu yang berlainan di dalam badan dan, khususnya, pada sarung myelin yang merangkumi axons sel-sel saraf (iaitu, dalam sistem saraf).

Leukodystrophy metachromatik adalah penyakit resesif autosomal ; ini bererti bahawa ibu bapa (pembawa yang sihat yang tidak terjejas oleh penyakit ini) mempunyai peluang 25% untuk menyebarkan penyakit ini kepada anak-anak mereka, peluang 25% untuk mempunyai anak yang sihat dan kemungkinan 50% mempunyai anak-anak pengangkut yang sihat.

Memperdaya: penyakit Lysosomal dan Sulfatid

  • Penyakit lysosomal - atau, lebih tepat, penyakit simpanan lysosomal - adalah patologi yang ditakrifkan oleh perubahan sebarang fungsi yang dilakukan oleh lisosom, organel selular tertentu yang bertanggungjawab terhadap kemusnahan dan kitar semula bahan yang dihasilkan oleh metabolisme sel. Kumpulan penyakit lysosomal termasuk kira-kira 50 jenis penyakit.
  • Sulfatid adalah ester sulfat daripada galactocerebrosides (jenis glikolipid tertentu) yang didapati terutamanya dalam sarung myelin yang dihasilkan oleh oligodendrocytes dalam sistem saraf pusat dan oleh sel-sel Schwann dalam sistem saraf perifer. Di samping menjadi sebahagian daripada komposisi sarung myelin, sulfatid melakukan banyak fungsi lain dan terlibat dalam mekanisme kepekaan neural, dalam ingatan dan dalam interaksi sel-axon glial. Perubahan pada metabolisme sulfatida dikaitkan dengan pelbagai penyakit, di antaranya kita juga mendapati leukodystrophy metachromatic.

Bentuk Leukodystrophy Metachromatic yang berbeza

Bergantung pada keparahan penyakit dan umur di mana ia muncul, adalah mungkin untuk membezakan empat bentuk leukodystrophy metakromatik:

  • Borang lewat bayi, ia berlaku antara 6 bulan hingga 2 tahun;
  • Formula remaja awal, ia berlaku antara 4 dan 6 tahun;
  • Borang remaja lewat, permulaan adalah antara 6 dan 12 tahun;
  • Bentuk dewasa, ia timbul selepas usia 12 tahun.

Bentuk remaja dan bayi mewakili jenis leukodystrophy metachromatik yang paling serius dengan implikasi yang tragis. Malangnya, bentuk lewat bayi adalah yang paling biasa.

punca

Apakah Punca Leukodystrophy Metachromatic?

Penyebab leukodystrophy metakromatik terletak pada mutasi genetik yang terletak pada kromosom 22 pada tahap gen yang mengkaitkan enzim enzim arilsulfatase A ( ARSA gen ), yang terlibat dalam metabolisme dan degradasi sulfatida. Untuk bersikap adil, tidak ada mutasi genetik tunggal yang dapat mencetuskan leukodystrophy metakromatik, tetapi banyak mutasi gen ARSA telah dikenal pasti yang dapat menimbulkan penyakit.

Kerana mutasi genetik yang disebutkan di atas, pesakit membawakan kekurangan arilsulfatase yang lebih kecil yang mengakibatkan pengumpulan sulfatida dalam tubuh; pengumpulan yang diletakkan di atas semua dalam selendang myelin pada sel-sel saraf, tetapi juga pada tahap buah pinggang dan pundi hempedu.

Oleh kerana pengumpulan sulfatida dalam sistem saraf pusat dan periferal, kita menyaksikan demilelin sel saraf dan kehilangan fungsi motor dan kognitif pesakit.

Adakah anda tahu bahawa ...

Dalam beberapa kes leukodystrophy metachromatic yang jarang berlaku, mutasi genetik yang bertanggungjawab tidak diletakkan pada gen ARSA, tetapi pada gen yang berlainan yang menjadi kod bagi pengaktifan asas metabolisme sulfatide. Dalam kes ini, kita bercakap dengan lebih baik mengenai leukodystrophy metakromatik disebabkan kekurangan pengaktif . Oleh itu, pada pesakit yang mengalami mutasi ini, aktiviti arilsulfatase A adalah normal, tetapi sulfatida tidak terdegradasi - oleh itu mereka berkumpul - disebabkan oleh kurangnya pengaktif yang disebutkan di atas.

gejala

Gejala dan Manifestasi Klinikal Leukodystrophy Metachromatic

Gejala-gejala dan manifestasi klinikal leukodystrophy metachromatik mungkin lebih teruk bergantung kepada bentuk (lewat-bayi, remaja awal, remaja lewat, dewasa) yang memberi kesan kepada pesakit.

Walau bagaimanapun, dalam semua bentuk, pesakit melaporkan kemerosotan secara beransur - ansur fungsi motor dan neurocognitive yang diperolehi sehingga saat ini penyakit itu muncul. Malangnya, diagnosis itu tidak selalu tepat pada masanya kerana gejala-gejala dapat menampakkan diri dengan cara yang halus, berkembang dengan perlahan. Seperti yang diulangi beberapa kali, bentuk-bentuk bayi dan remaja adalah yang paling serius, kedua-duanya berkaitan dengan gejala dan mengenai kursus dan hasilnya - malangnya menyakitkan - penyakit ini.

Berikut adalah gejala utama, manifestasi dan tanda-tanda klinikal yang mencirikan setiap bentuk leukodystrophy metachromatik.

Borang bayangan lewat

Bentuk leukodystrophy metachromatik ini adalah yang paling meluas dan mungkin yang paling serius. Ia dicirikan oleh sulfatiduria yang jelas (kehadiran sulfatida dalam air kencing) dan oleh pengurangan yang agak dalam pengaliran saraf ; aktiviti arilsulfatase A amat dikurangkan atau tidak ada . Bentuk leukodystrophy metachromatik pada umumnya diwujudkan pada tempoh di mana kanak-kanak mula berjalan (antara enam bulan dan dua tahun) dengan tanda-tanda seperti kesukaran berjalan, hypotonia dan atrofi optik . Penyakit ini berlaku dengan regresi motor diikuti dengan kehilangan fungsi kognitif . Oleh itu, pesakit yang menderita bentuk lewat-bayangan, secara beransur-ansur hilang keupayaan untuk berjalan dan bercakap, walaupun mereka masih dapat berkomunikasi melalui gerakan mata, menangis atau tawa. Bagaimanapun, apabila penyakit itu berlanjutan, kita menyaksikan kehilangan apa-apa keupayaan untuk komunikasi dan pergerakan: kanak-kanak berjuang untuk memindahkan mata mereka dan mengalami kesukaran menelan dan kesukaran bernafas. Malangnya, dalam beberapa tahun gejala pertama muncul, pesakit mati.

Bentuk belia

Terdapat dua bentuk juvana leukodystrophy metachromatik: bentuk awal dan lewat yang berlaku, masing-masing, antara empat dan enam tahun dan antara enam dan dua belas tahun. Juga dalam kes ini terdapat sulfatiduria dan pengurangan aktiviti enzim arilsulfatase A yang, bagaimanapun, kelihatan kurang ketara daripada pada bentuk akhir bayi.

Bentuk remaja menampakkan diri mereka dengan penangkapan perkembangan psikik yang mengikuti regresi motor, sering disertai dengan gejala seperti ataksia dan sawan .

Bentuk-bentuk juvana berkembang lebih perlahan daripada bentuk akhir-bayi, tetapi ini adalah keadaan yang sangat serius dengan implikasi yang tragis. Dalam hal ini, dianggarkan bahawa kebanyakan pesakit dengan bentuk remaja leukodystrophy metakromatik akan mati sebelum usia 20 tahun.

Bentuk dewasa

Bentuk dewasa leukodystrophy metachromatik biasanya terjadi setelah usia 12 tahun, kadang-kadang bahkan setelah 15-16 tahun. Permulaan adalah halus, sehingga sangat kerap, diagnosis dibuat hanya pada masa dewasa. Perkembangan ini lebih perlahan daripada bentuk infantil dan remaja, tetapi masih dicirikan oleh kebolehan motor dan neurocognitive yang beransur - ansur .

Walaupun bentuk dewasa dicirikan oleh sulfatiduria, walaupun kelihatan jelas kurang jelas daripada yang ada dalam bentuk bayi. Adapun aktiviti arilsulfatase A dalam bentuk dewasa, biasanya ada aktiviti enzim yang tersisa .

diagnosis

Bagaimana anda boleh mendiagnosis Leukodystrophy Metachromatic?

Diagnosis metakromatik leukodystrophy dibuat berdasarkan gejala yang berlaku pada kanak-kanak dan berdasarkan kedua-dua ujian instrumental dan makmal, seperti:

  • Dos aktiviti enzimatik arilsulfatase A;
  • Dos sulfatida tidak dimetabolisme dalam air kencing;
  • Ujian genetik untuk mengesan mutasi dalam gen ARSA;
  • Pengukuran halaju konduksi saraf (sebenarnya, pada pesakit dengan leukodystrophy metachromatic, halaju konduksi saraf dikurangkan);
  • Tomography dan resonans magnetik, berkat yang mungkin untuk menyerlahkan kehadiran anomali dalam perkara putih otak tipikal leukodystrophies.

Diagnosis Pranatal Leukodystrophy Metachromatic

Diagnosis pranatal penyakit boleh dibuat dalam kes-kes di mana terdapat kehamilan yang dianggap berisiko, seperti yang berlaku, misalnya, di hadapan riwayat keluarga metakromatik leukodystrophy. Diagnosis pranatal penyakit boleh dibuat oleh amniosentesis atau villocentesis .

Pengenalpastian Pembawa Sihat Leukodystrophy Metachromatic

Ujian untuk penentuan aktiviti enzimatik arilsulfatase A bukan sahaja berguna untuk mendiagnosis penyakit pada pesakit, tetapi juga berguna untuk mengenal pasti pembawa sihat dalam keluarga yang berisiko. Atas alasan yang sama, ia juga mungkin melakukan ujian genetik tertentu.

Memahami sama ada individu adalah pengangkut yang sihat atau tidak adalah sangat penting kerana, dengan cara ini, adalah mungkin untuk mengetahui jika anda menjalankan risiko untuk mengalihkan mutasi genetik kepada anak-anak anda.

Penyembuhan yang mungkin

Adakah terdapat ubat leukodystrophy metachromatic?

Malangnya, pada masa ini tiada ubat yang pasti bagi leukodystrophy metachromatik dan terapi yang diberikan kepada pesakit kebanyakannya menyokong dan simptomatik .

Dalam beberapa kes yang terpilih, pada pesakit yang mempunyai bentuk awal atau remaja, mungkin untuk mempertimbangkan peluang melakukan pemindahan sumsum tulang atau pusat pemindahan stem umbi, untuk cuba memulihkan fungsi neurokognitif. Walau bagaimanapun - selain menjadi prosedur yang sangat kompleks - keberkesanan pemindahan tulang sumsum pada leukodystrophy metachromatik tidak dijamin.

Harapan Masa Depan untuk Leukodystrophy Metachromatic: Terapi Gen

Untuk rawatan leukodystrophy metakromatik, penggunaan terapi gen kini sedang dikaji. Jenis terapi ini bertujuan untuk merawat penyakit genetik seperti metakromatik leukodystrophy dengan memasukkan bahan genetik yang betul dan tidak mutasi ke dalam sel-sel pesakit.

Dalam hal ini, satu pendekatan yang menarik berdasarkan terapi gen yang telah memberikan hasil yang menggalakkan telah dijalankan di Itali, bermula pada tahun 2010, di Institut San Raffaele-Telethon di Milan. Protokol terapeutik yang dibangunkan di sini memperuntukkan pengumpulan sel stem dari sumsum tulang pesakit, pembetulan bahan genetik dalam makmal dengan memperkenalkan vektor yang mengandungi gen yang tidak bermutasi (ditakrifkan sebagai " gen terapeutik ") dan pengenalan semula sel-sel di pesakit. Kajian yang melibatkan beberapa pesakit, baik dalam fasa pra-gejala dan fasa awal penyakit (manifestasi gejala pertama). Rawatan pesakit dalam fasa pra-gejala adalah mungkin kerana penyakit itu didiagnosis lebih awal kerana ia hadir pada adik-beradik yang lebih tua pesakit yang sama.

Keputusan yang diperolehi sangat menggalakkan dengan lapan pesakit dalam fasa pra-simtomatik yang mendapat manfaat dengan ketara daripada rawatan dengan terapi gen (pencegahan permulaan penyakit atau penangkapan perkembangannya). Berkenaan dengan pesakit yang sudah mempunyai gejala pertama metakromatik leukodystrophy, hasil yang diperolehi lebih banyak berubah dan penyelidikan yang lebih terperinci diperlukan untuk menentukan sama ada terapi gen dapat efektif bahkan setelah permulaan penyakit.

Walau bagaimanapun, terapi gen kini nampaknya menjadi satu-satunya pendekatan terapeutik yang mampu memberikan harapan konkrit kepada pesakit dengan leukodystrophy metachromatik.