Penyakit Fabry

keluasan

Penyakit Fabry adalah penyakit genetik yang jarang diwarisi yang disebabkan oleh mutasi gen GLA.

Rajah: struktur alpha-galactosidase A.

Gen GLA terletak pada kromosom X dan kod untuk enzim yang dipanggil alpha-galactosidase A. Enzim ini mempunyai peranan penting dalam proses memecah lipid, yang dikenali sebagai globotriesosylceramide.

Pada orang dengan penyakit Fabry, enzim alpha-galactosidase A berfungsi dengan buruk; sewajarnya. molekul globotriesosylceramide cenderung untuk mengumpul luar biasa di dalam beberapa organel intrasellular - lisosom - dengan penderitaan teruk bagi sel-sel yang terlibat.

Penyakit Fabry bertanggungjawab terhadap manifestasi klinikal pada tahap neurologi, dermatologi, okular, gastrousus, serebrovaskular, buah pinggang dan jantung.

Untuk mendiagnosis sindrom Fabry dengan kepastian mutlak, ujian genetik yang sesuai adalah penting.

Pada masa ini, tidak ada terapi yang mampu mengubati sindrom Fabry, tetapi hanya rawatan yang bersifat simptomatik (iaitu bertujuan untuk mengurangkan gejala).

Di antara rawatan gejala ini, yang paling penting ialah terapi penggantian enzim, yang melibatkan pentadbiran analog, yang dihasilkan di makmal, enzim alpha-galactosidase A.

Apakah penyakit Fabry?

Penyakit Fabry adalah penyakit genetik keturunan akibat pengumpulan, di dinding saluran darah, dalam tisu dan organ, dari jenis lipid tertentu, yang dipanggil globotriesosilceramide .

Penyakit Fabry adalah sphingolipidosis dan merupakan sebahagian daripada kumpulan heterogen yang dikenali sebagai penyakit simpanan lysosomal .

Kepentingan sphingolipidosis dan penyakit simpanan lysosomal

Secara ringkas, penyakit simpanan lysosomal adalah sekumpulan daripada 50 penyakit yang jarang diturunkan, yang mempunyai persamaan yang tidak berfungsi dalam kategori tertentu organel intraselular: lisosom . Kerosakan ini bergantung kepada kekurangan enzim dan membawa kepada pengumpulan yang tidak normal, dalam lysosomes sendiri, lipid atau glikoprotein, dengan kehilangan fungsi selular yang terhasil.

Kemudian pada sphingolipidosis, ini adalah penyakit simpanan lysosomal tertentu, yang dicirikan oleh pengumpulan yang berbahaya, dalam lysosomes, beberapa sphingolipid tertentu.

Sphingolipid adalah lipid, yang membentuk molekulnya melibatkan molekul sphingosin .

Apakah tugas lysosomes?

Lysosomes adalah vesikel kecil, biasanya terdapat dalam sel eukariotik, yang mempunyai tugas merendahkan dan mencerna molekul asing, makromolekul atau bahan yang tidak lagi berguna untuk sel.

Lysosomes boleh ditakrifkan sebagai sistem pencernaan sel eukariotik.

Nama lain dari penyakit Fabry

Penyakit Fabry dikenali dengan beberapa nama lain, iaitu:

Penyakit Anderson-Fabry ;
Menyebarkan angiokeratoma ;
Alpha-galactosidase Kekurangan .

punca

Prasyarat: kit kromosom manusia termasuk dua kromosom seks: kromosom X dan kromosom Y.

Dua kombinasi tertentu X dan Y menentukan jantina seorang individu: gabungan XX, yang menyerupai seks wanita, dan gabungan XY, yang membezakan jantina lelaki .

Penyakit Fabry berlaku kerana mutasi dalam gen GLA, yang terletak pada kromosom seks X.

Di bawah keadaan normal (oleh itu tanpa adanya mutasi), enzim gen ini (iaitu menghasilkan) enzim lisosom, yang dipanggil alpha-galactosidase A, yang mempunyai peranan penting dalam memecahkan globotriesosylceramide tersebut, sphingolipid, ke dalam komponen yang lebih mudah.

Dalam kalangan manusia dengan penyakit Fabry, gen GLA yang bermutasi menghasilkan kurang alfa-galactosidase A daripada yang diperlukan dan ini melibatkan pengumpulan progresif utuh (iaitu tidak dipecahkan) molekul globotriesosylceramide, di dalam lisosom, dengan kerosakan akibat dan penderitaan sel-sel yang terlibat.

Dalam erti kata lain, ketika dalam GLA yang sihat kita melihat penguraian yang betul dari globotriesosylceramide di dalam lisosom, pada orang dengan GLA mutasi proses penguraian yang sama tidak mencukupi untuk memenuhi keperluan sel, yang, oleh sebab itu, dia sakit.

Organ dan tisu mana yang paling banyak dipengaruhi oleh mutasi GLA

Dalam subjek dengan penyakit Fabry, sel-sel tubuh manusia yang paling banyak dipengaruhi oleh mutasi GLA adalah:

Sel-sel yang membentuk dinding saluran darah,
Sel-sel buah pinggang,
Sel-sel jantung e
Sel-sel sistem saraf (neuron).

Maklumat ini penting untuk memahami sebab bagi simptomologi yang menyifatkan penyakit Fabry.

warisan

Penyakit Fabry adalah contoh penyakit yang diwarisi resesif yang berkaitan dengan X, seperti haemophilia .

Keistimewaan penyakit keturunan resesif yang dikaitkan dengan kromosom X ialah, agar mereka dapat menunjukkan gejala yang teruk, semua kromosom X setiap sel mesti mempunyai gen mutasi yang sama. Ini mempunyai beberapa implikasi:

Wanita dengan hanya satu kromosom X yang membentangkan mutasi genetik secara amnya dalam kesihatan yang sempurna (kecuali dalam kes-kes yang jarang), tetapi pembawa penyakit keturunan.
Dalam individu-individu ini - yang dipanggil "pembawa sihat" - jumlah atau kekurangan total gejala adalah disebabkan oleh kromosom X yang sihat untuk mengkompensasi kelakuan anomali kromosom X mutasi.
Individu lelaki yang dilahirkan dari kesatuan antara lelaki yang sihat dan pengangkut yang sihat mempunyai kemungkinan 50% sakit. Subjek-subjek ini, sebenarnya, mewarisi kromosom X dari ibu dan kromosom ini boleh menjadi sama ada mutasi atau yang sihat.
Pada lelaki, fenomena pampasan kromosom yang dijelaskan tidak wujud untuk pembawa yang sihat, kerana kromosom X hanya satu.
Wanita hanya sakit adalah wanita dengan kedua-dua kromosom X bermutasi. Dalam keadaan ini, sebenarnya, tidak ada pampasan kromosom dan keadaannya sama dengan lelaki dengan kromosom Xnya yang menyampaikan mutasi genetik.
Ia harus dinyatakan bahawa kehadiran dua kromosom X bermutasi dalam wanita adalah jarang sekali, kerana ia memerlukan kesatuan yang tidak mungkin antara seorang lelaki yang sakit dan wanita pembawa yang sihat.
Memandangkan apa yang dinyatakan pada mata sebelumnya tentang pampasan kromosom dan ketidakberabilitan kesatuan antara lelaki yang sakit dan pembawa yang sihat, penyakit keturunan resesif yang dikaitkan dengan kromosom X lebih mudah diperhatikan dalam subjek lelaki.

Penyakit Fabry menghormati, hampir keseluruhannya, masing-masing perkara di atas: satu-satunya percanggahan - jika kita mahu memanggilnya ini - menyangkut pembawa yang sihat, yang lebih kerap menunjukkan gejala yang tidak dapat dielakkan berbanding dengan apa yang berlaku untuk penyakit keturunan lain yang sama menaip.

Epidemiologi

Penyakit Fabry adalah salah satu penyakit simpanan lisosom yang paling biasa.

Sekiranya disebabkan oleh insiden populasi lelaki, terdapat anggaran yang agak boleh dipercayai (1 kes bagi setiap 40, 000-60, 000 bayi yang baru lahir), kerana kejadiannya dalam populasi wanita terdapat sedikit data yang boleh dipercayai.

Menurut beberapa kajian yang berkaitan dengan penyebaran dalam pelbagai kaum di dunia, nampaknya penyakit Fabry mempengaruhi semua kumpulan etnik di dunia, dengan keutamaan kecil untuk bangsa putih.

Gejala dan komplikasi

Dari sudut pandang gejala, penyakit Fabry muncul pada zaman kanak-kanak kecil, dengan manifestasi sangat ringan yang sukar ditangkap, kadang-kadang walaupun pada mata yang berpengalaman.

Selama bertahun-tahun, masalah menjadi lebih jelas dan terjejas oleh orang yang mengalami masalah; pada peringkat ini, walaupun pengenalan penyakit oleh doktor lebih mudah.

Gejala dan tanda-tanda penyakit Fabry yang tipikal ialah:

Kesakitan pada bahagian kaki (tangan dan kaki) dan kesakitan gastrointestinal .
Juga dikenali sebagai acroparestesia, rasa sakit di kaki anggota badan kelihatannya dikaitkan dengan kerosakan pada beberapa saraf periferi. Kesakitan gastrousus, di sisi lain, nampaknya akan berasal dari kerosakan saluran darah yang membekalkan organ saluran gastrointestinal;
Titik gelap pada kulit . Tompok-tompok ini muncul dalam kelompok dan dipanggil angiokeratomas ;
Anhidrosis, yang merupakan ketidakupayaan untuk mengeluarkan keringat, atau hipohydrosis, yang merupakan pengurangan abnormal dalam peluh;
Kelegapan kornea . Juga dikenali sebagai cornea verticillata, kelopak mata kornea yang membezakan penyakit Fabry tidak berkompromi dengan kebolehan visual pesakit;
Masalah pendengaran . Antara ini adalah tinnitus dan tahap pekak tertentu;
Pening ;
Mual ;
Perasaan keletihan berulang ;
Cirit-birit .

Rajah: angiokeratoma dalam pesakit dengan sindrom Fabry.

Komplikasi penyakit Fabry

Pada tahap lanjut, penyakit Fabry cenderung melibatkan organ dan struktur anatomi penting, seperti buah pinggang, jantung dan saluran darah serebral, menyebabkan mereka merosakkan dan merosakkan fungsi mereka.

Akibat utama penglibatan buah pinggang, jantung dan saluran darah serebral, oleh penyakit Fabry, adalah:

Penyakit jantung, seperti infarksi miokardium, aritmia jantung, valvulopati, kardiomiopati yang ketat, kegagalan jantung dan sebagainya. Mereka adalah hasil pengumpulan besar-besaran globotriesosilceramide di sel-sel jantung dan sering menyebabkan kematian.
Kegagalan buah pinggang . Begitu juga dengan kes penyakit jantung, ia berasal dari pengumpulan besar-besaran globotriesosylceramide dalam sel-sel buah pinggang dan merupakan penyebab utama kematian.
Kecenderungan kepada episod trombosis, strok, serangan iskemia sementara, dll.

Pengumpulan lengkap semua gejala, tanda dan komplikasi penyakit Fabry
Manifestasi neurologi	Acroparestesia; asthenia; Intoleransi terhadap haba, sejuk dan senaman; Kehilangan pendengaran dan telinga tinnitus.
Manifestasi dermatologi	angiokeratomas; Mengurangkan peluh (hipohydrosis) atau berpeluh tidak hadir (anhidrosis).
Manifestasi gastrointestinal	Kesakitan postprandial, kekejangan perut, mual dan cirit-birit; Kesusahan gastrousus.
Manifestasi okular	Vertebrae kornea; Luka conjunctival dan kapal retina, dan kelegapan lenticular.
Manifestasi serebrovaskular	trombosis; Serangan iskemik sementara; hemiparesis; Vertigo / rasa ketidakstabilan; Strok.
Manifestasi jantung	Hipertrofi ventrikel kiri; Melakukan kecacatan; aritmia; Hipertensi atrium; penyakit jantung koronari; Angina pectoris; Valvulopati (terutamanya kekurangan mitral); nafas yg sulit; Infark miokardium.
Manifestasi renal	Proteinuria dan isostenuria; Perubahan dalam reabsorption, pengecutan dan ekskresi tiub; Meningkat urea darah; Kegagalan buah pinggang.

diagnosis

Penyakit Fabry adalah keadaan sukar untuk didiagnosis, terutama dalam dekad pertama kehidupan pesakit.

Secara umum, untuk merumuskan diagnosis yang betul terhadap penyakit Fabry, berikut adalah asas: peperiksaan fizikal yang menyeluruh, sejarah yang teliti, kajian riwayat keluarga pesakit, ujian enzimatik untuk mengukur aktiviti alpha-galactosidase A dalam leukosit dan ujian genetik.

Yang terakhir adalah ujian diagnostik yang menghilangkan sebarang keraguan, sekiranya ada kecurigaan, dan yang membolehkan untuk menetapkan konotasi mutasi mutasi terhadap gen GLA.

terapi

Rawatan penyakit Fabry terdiri daripada terapi enzim substitutif, yang melibatkan pentadbiran kepada pesakit suatu replika, dicipta di makmal, enzim asal yang hilang, iaitu alpha-galactosidase A.

Oleh itu, tujuan terapi penggantian enzim adalah untuk menyediakan pesakit dengan sesuatu yang dapat meniru fungsi enzim fisiologi biasa.

Terapi penggantian enzim, dikaji untuk penyakit Fabry, tidak membenarkan rawatan kedua - malangnya, mutasi GLA kekal sepanjang hayat - tetapi membolehkan pengurangan keseluruhan gejala (rasa sakit khususnya) dengan baik keputusan. Untuk maklumat lanjut, lihat helaian perubatan:

Fabrazyme
Replagal
Galafold

Rawatan lain

Adalah sangat biasa bahawa, sebagai tambahan kepada terapi penggantian enzim, doktor juga menetapkan:

Pentadbiran ubat penghilang rasa sakit;
Mengambil ubat terhadap masalah gastrousus;
Pentadbiran ubat penipisan darah dan ubat-ubatan untuk regularization irama jantung;
Rawatan farmakologi terhadap hipertensi;
Dialisis.

Dengan kehadiran kekurangan buah pinggang yang teruk, pangkalan-pangkalan boleh wujud untuk memindahkan pemindahan buah pinggang .