Hypnotics Sedatif: Dadah Tidur

Ubat tidur

Ubat penenang hipnosis - biasanya dirujuk sebagai " ubat tidur " - digunakan untuk merawat insomnia. Malah, ubat-ubatan ini dapat mempromosikan dan memudahkan permulaan dan penyelenggaraan tidur.

Secara amnya, kesan terapi hipnosis adalah bergantung kepada dos, iaitu bergantung kepada jumlah dadah yang diberikan.

Pada dos yang rendah, sedatif hipnosis mendorong penenang, pada dos yang lebih tinggi yang menyebabkan hipnosis (iaitu tidur) dan - meningkatkan lagi dos - mereka boleh digunakan dalam anestesia pembedahan.

Selalunya, sedatif hipnosis dikaitkan dengan ubat anxiolytic. Walau bagaimanapun, tidak betul untuk membuat persatuan sedemikian; sebenarnya, banyak sedatif hipnosis juga mempunyai aktiviti anxiolytic, tetapi tidak semua anxiolytics mendorong penenang.

Ubat-ubatan sedatif hipnosis telah - dan masih - dikaji secara meluas, kerana mereka sentiasa mencari ubat yang lebih selamat, lebih berkesan dengan kesan sampingan yang lebih sedikit.

Ubat hipnosis yang sesuai harus mempunyai ciri-ciri tertentu. Ciri-ciri ini adalah:

Indeks terapeutik yang baik;
Kelembapan penyerapan;
Induksi tidur yang cepat;
Induksi tidur secara kualitatif dan kuantitatif sama dengan fisiologi;
Tiada kesan baki selepas kebangkitan;
Tidak ada metabolit aktif yang berasal dari metabolisme dadah dan yang boleh menyebabkan kesan sisa;
Tiada insomnia pemulihan atau pemulihan insomnia, iaitu, apabila rawatan dengan ubat itu terganggu, insomnia (rebound insomnia atau rebound insomnia) tidak sepatutnya berlaku. Kesan ini berlaku terutamanya apabila terapi dihentikan secara tiba-tiba, oleh itu ia sentiasa disyorkan untuk secara beransur-ansur menghentikan rawatan;
Ketiadaan pergantungan fizikal dan psikik;
Ketiadaan ketagihan;
Tiada interaksi dengan etanol. Malah, kesan sedatif dari banyak hipnotis sangat meningkat dengan pengambilan alkohol serentak. Persatuan ini boleh menyebabkan - akibatnya - memburukkan lagi kesan buruk yang disebabkan oleh ubat itu sendiri;
Ketiadaan pernafasan pernafasan;
Tiada kesan ingatan.

Pada hakikatnya, hipnosis yang ideal masih belum wujud, walaupun penyelidikan telah membuat banyak langkah dalam bidang ini.

Walau bagaimanapun, untuk memahami bagaimana pencarian hipnotik yang ideal telah berkembang dari masa ke masa, berguna untuk mengetahui tidur dan faktor-faktor yang mempengaruhinya.

Tahap tidur

Pada mulanya, ia dipercayai bahawa tidur hanyalah proses pasif.

Dengan penemuan electroencephalogram (ECG) pada akhir 1920-an, mungkin untuk mempelajari aktiviti elektrik otak semasa tidur. Oleh itu, didapati bahawa tidur tidak sama sekali proses pasif, tetapi ia dibentuk oleh penggantian keadaan pasif dan keadaan yang dicirikan oleh aktiviti otak yang lemah.

Berikutan banyak kajian yang dijalankan, kami tiba di definisi tiga keadaan yang jelas:

Keadaan bangun ;
Tidur gelombang lambat (tidur dengan pergerakan mata yang tidak pantas, juga dikenali sebagai tidur NREM atau bukan REM);
Tidur paradoks (tidur dengan pergerakan mata yang cepat, juga dikenali sebagai fasa tidur REM ).

Fasa tidur NREM selanjutnya dibahagikan kepada empat tahap:

Stadium 1 dan 2, dicirikan oleh tidur ringan;
Tahap 3 dan 4, dicirikan oleh tidur yang lebih dalam.

Tidur REM, sebaliknya, adalah fasa di mana kita menghafal, memerintahkan dan belajar.

Dalam orang dewasa biasa, tidur bermula dengan fasa NREM. Fasa ini mempunyai tempoh purata kira-kira 70-90 minit. Selepas masa ini, fasa REM bermula, yang mempunyai tempoh anggaran 15-20 minit. Pada akhir fasa REM, kitaran tidur pertama berakhir, yang umumnya berlangsung dari 90 hingga 120 minit. Selepas itu, kitaran lain mengikuti satu sama lain di mana fasa REM secara beransur-ansur meningkat dengan perbelanjaan NREM dan sebagainya sehingga terbangun.

Apa-apa keadaan atau faktor yang membawa kepada perubahan kitaran tidur normal ini membawa kepada fenomena pampasan tidur REM atau NREM pada malam-malam berikutnya.

Terdapat banyak faktor yang boleh mempengaruhi tidur, yang bertindak di kawasan yang berbeza dari otak, walaupun - walaupun hari ini - peranan setiap kawasan otak yang terlibat dalam tidur tidak sepenuhnya jelas.

Memahami bagaimana faktor-faktor tertentu mempengaruhi tidur bukan sahaja berguna untuk memahami mekanisme tindakan hipnotik, tetapi juga menjelaskan mengapa terdapat ubat-ubatan - yang tidak ada kaitan dengan hipnosis - dengan aktiviti sedatif. Ini termasuk neuroleptik, antidepresan, antipsikotik dan antihistamin.

Jenis insomnia

Insomnia adalah gangguan tidur yang memberi kesan kepada lelaki dan wanita. Walau bagaimanapun, ia mempunyai kadar insiden yang lebih tinggi pada wanita.

Insomnia boleh ditakrifkan sebagai insomnia utama (apabila punca tidak diketahui) atau insomnia sekunder (apabila disebabkan oleh punca lain, termasuk tekanan, penggunaan dadah, gangguan psikiatri atau penyakit lain). Yang paling biasa ialah insomnia sekunder.

Insomnia boleh diklasifikasikan mengikut tempohnya:

Insomnia sementara, apabila ia berlangsung kurang dari tiga hari;
Insomnia jangka pendek, tempoh yang berbeza dari tiga hari hingga tiga minggu;
Insomnia jangka panjang, tempoh yang melebihi tiga minggu.

Oleh itu, untuk melakukan diagnosis yang betul terhadap insomnia, penilaian "tempoh tidur" dan bilangan malam di mana insomnia itu sendiri menunjukkan dirinya diperlukan.

Faktor yang mempengaruhi tidur

Antara pelbagai faktor endogen yang mempengaruhi tidur kita mendapati neurotransmitter dan modulator neurohormonal .

Di bawah ini, pesaing utama kedua-dua kategori bahan endogen yang mengawal keadaan tidur dan terjaga adalah digambarkan dengan ringkas.

catecholamines

Ia telah dihipotesiskan bahawa catecholamines - khususnya noradrenaline dan dopamin - terlibat dalam tidur dan tidur REM.

Dalam hal ini, banyak kajian telah dijalankan yang telah membawa kepada cahaya mekanisme yang menarik, walaupun masih belum sepenuhnya jelas bagaimana katekolamin menjejaskan tidur. Walau bagaimanapun, hasil kajian ini telah membuktikan bahawa:

Sesetengah α ₁ agonis reseptor norepinephrine mengurangkan tidur REM, sementara antagonis reseptor ini meningkatkannya;
Clonidine (ubat yang digunakan dalam rawatan hipertensi), yang merupakan agonis reseptor α ₂ untuk norepinefrin, terlibat dalam induksi tidur, tetapi mampu menghalang peringkat 3 dan 4 tidur NREM;
Negara yang bangun kelihatan dikekalkan melalui pengaktifan reseptor D2 untuk dopamin, sementara penurunan aktivitas pada reseptor ini menguntungkan permulaan tidur;
Reseptor d1 D1 terlibat dalam peraturan tidur REM, tetapi tidak menjejaskan permulaan dan penyelenggaraannya.

serotonin

Pada mulanya, serotonin (5-HT) difikirkan untuk menggalakkan tidur dan mencegah kebangkitan. Malah, beberapa kajian telah menunjukkan bahawa ini tidak berlaku. Sebenarnya, serotonin 5-HT1, 5-HT2 dan 5-HT3 agonis reseptor meningkatkan keadaan bangun dan menghalang tidur. Sebaliknya, antagonis reseptor 5-HT2 mempromosikan peningkatan tidur NREM dan penurunan tidur REM.

Tambahan pula, satu teori telah dicadangkan mengikut mana reseptor 5-HT1A dan reseptor 5-HT2 mempengaruhi tidur kerana mereka mempromosikan pembebasan modulator tertentu oleh hipotalamus.

histamine

Histamine (H) juga kelihatan terlibat dalam tidur bangun dan tidur REM.

Khususnya, agonis reseptor histamin H1 dan antagonis reseptor H3 meningkatkan keadaan bangun. Sebaliknya, antagonis reseptor H1 dan agonis reseptor H3 mengurangkan kebangkitan.

Reseptor H2 juga kelihatan terlibat dalam peraturan tidur.

asetilkolina

Sistem cholinergik terlibat dalam keadaan bangun dan induksi tidur REM.

Kajian yang dijalankan ke atas haiwan telah menunjukkan bahawa agonis cholinergic dan inhibitor acetylcholinesterase (enzim yang bertanggungjawab untuk metabolisme asetilkolin) dapat menyebabkan tidur REM, yang pertama melalui tidur NREM.

Pentadbiran antagonis cholinergic, sebaliknya, menghalang peralihan dari tidur NREM ke tidur REM.

trifosfat

Sesetengah kajian telah menunjukkan bahawa adenosina mampu bertindak sebagai neurotransmitter dalam kitaran tidur-tidur mamalia. Malah, dengan merangsang reseptor adenosin A1, kesan hipnosis didorong dengan peningkatan dalam tidur NREM dan REM.

Menyokong teori ini adalah kenyataan bahawa methylxanthines (seperti kafein dan teofilin) dapat menghalang reseptor untuk adenosin di peringkat pusat, sehingga menghalang permulaan tidur dan meningkatkan keadaan bangun.

Asid Γ-aminobutyric (GABA)

Asid Γ-aminobutyric merupakan neurotransmiter utama yang menghambat otak. GABA melaksanakan fungsi biologinya dengan mengikat reseptor khususnya, GABA-A, GABA-B dan GABA-C.

Hampir semua sedatif hipnosis yang digunakan sekarang adalah agonis reseptor GABA-A dan - dengan itu - mereka mengaktifkan reseptor dengan mempromosikan isyarat larangan yang disebabkan oleh GABA sendiri.

Hormon pertumbuhan dan prolaktin

Hormon pertumbuhan (GH) dan prolaktin (PRL) kelihatannya adalah hormon yang paling banyak terlibat dalam peraturan tidur.

Dalam individu dewasa normal tahap GH tetap rendah. Walau bagaimanapun, dalam fasa tidur NREM terdapat peningkatan rembesan hormon ini. Nampaknya ada kaitan antara jumlah GH yang dirahsiakan dan tempoh tidur NREM.

Teori ini mendapat sokongan dalam beberapa kajian yang dilakukan terhadap warga tua dalam keadaan yang sihat. Malah, dalam individu ini, pengurangan rembesan GH sejajar dengan penurunan tidur NREM diperhatikan. Fakta ini juga boleh menjelaskan penurunan tidur yang sering diperhatikan pada orang yang lebih tua.

Walau bagaimanapun, untuk prolaktin, munculnya tidur merangsang rembesannya. Sesungguhnya, terdapat hubungan timbal balik antara rembesan PRL dan permulaan tidur REM atau permulaan kebangkitan malam.

melatonin

Melatonin mempengaruhi rentak sirkadian dan kitaran tidur. Ia disintesis oleh kelenjar pineal (atau epiphysis) dan dirembeskan semasa tidur. Kepekatan plasma melatonin semasa tidur adalah 100-200 pg / ml.

Tiga jenis reseptor melatonin diketahui, MT1, MT2 dan MT3.

Reseptor MT1 terlibat dalam induksi tidur, sedangkan reseptor MT2 nampaknya terlibat dalam peraturan irama sirkadian.

Klasifikasi sedatif hipnosis

Terdapat pelbagai jenis ubat yang mempunyai aktiviti hipnosis. Kelas-kelas sedatif utama hipnosis yang digunakan untuk rawatan insomnia digambarkan di bawah.

barbiturat

Barbiturates adalah jenis pertama ubat penenang hipnosis yang akan digunakan.

Barbiturates melakukan tindakan depresi pada peringkat tulang belakang otak dan menekan aktiviti neuron, aktiviti otot licin, otot rangka dan otot jantung.

Kesan yang disebabkan oleh barbiturat bergantung kepada dos. Malah, bergantung kepada jenis, kuantiti dan laluan pentadbiran yang dipilih, barbiturat boleh digunakan sebagai ubat penenang hipnosis, sebagai anticonvulsants atau sebagai anestetik.

Barbiturates melakukan tindakan mereka dengan meningkatkan penghantaran GABA. Khususnya, barbiturates mengikat ke laman picrotossin yang ada pada reseptor GABA-A.

Picrotoxin adalah phytotoxin yang diekstrak daripada tumbuhan pendakian Anamirta cocculus.

Toksin ini mempunyai ciri-ciri kejang dan menimbulkan tindakan menarik di pusat nafas dan di pusat vasomotor otak. Salah satu penggunaan terapi picrotoxin adalah rawatan keracunan barbiturat akut.

Walau bagaimanapun, barbiturat jarang digunakan sebagai sedatif hipnosis kerana indeks terapi sempit dan kerana kemurungan berlebihan yang mereka lakukan pada sistem saraf pusat. Tambahan pula, ubat-ubatan ini mengubah pengangkutan gula dan merupakan induk enzim hati yang kuat dan ini menjadikan mereka penyebab interaksi dadah yang mungkin dengan ubat lain. Untuk membuat kesimpulan, barbiturat mendorong pergantungan fizikal dan psikik, dan toleransi.

Atas sebab-sebab yang disebutkan di atas, barbiturat digunakan lebih sebagai anestesi dan antiepileptik (contohnya, phenobarbital yang digunakan sebagai anticonvulsant).

Benzodiazepin

Benzodiazepin adalah ubat-ubatan dengan hipnosis, sedatif, anxiolytic, anticonvulsant, relaxant otot dan sifat anestetik.

Benzodiazepin - seperti barbiturat - juga berfungsi dengan meningkatkan penghantaran GABAergic. Satu tapak pengikat benzodiazepina tertentu (BZR) yang mana mereka mengikat hadir pada reseptor GABA-A. Apabila bon ditubuhkan, reseptor diaktifkan dan terdapat peningkatan dalam isyarat perencatan yang disebabkan oleh GABA.

Benzodiazepin meningkatkan tidur dan fasa 3 dan 4 tidur NREM. Walau bagaimanapun, mereka menggunakan sedikit penindasan pada fasa REM.

Benzodiazepines boleh diklasifikasikan mengikut separuh hayat plasma mereka:

Separuh hayat pendek atau pendek (2-6 jam), kategori ini termasuk triazolam dan midazolam;
Separuh hayat pertengahan (6-24 jam), kategori ini termasuk oxazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam dan temazepam;
Separuh hayat yang panjang (1-4 hari), kategori ini termasuk chlordiazepoxide, clorazepate, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, clonazepam, prazepam dan bromazepam.

Walau bagaimanapun, perlu diingatkan bahawa walaupun benzodiazepin boleh menyebabkan pergantungan fizikal, pergantungan psikik dan toleransi. Walau bagaimanapun - berbanding dengan barbiturat - mereka mempunyai indeks terapeutik yang kurang terhad.

Ubat Z atau ubat Z

Ubat-ubat ini adalah agonis reseptor GABA-A dan mempunyai struktur bukan benzodiazepin. Mekanisme tindakan mereka, bagaimanapun, adalah sama dengan benzodiazepin, sehingga kadang-kadang disebut sebagai ubat seperti benzodiazepine.

Dadah yang dimiliki oleh kategori ini mempunyai struktur kimia yang sama sekali berbeza antara satu sama lain; Apa yang menyatukan mereka adalah hakikat bahawa nama mereka semua bermula dengan huruf Z (maka nama Z dadah). Ubat-ubatan ini adalah:

Zolpidem, dari sudut pandangan kimia ubat ini adalah imidazopiridin;
Zaleplon, dari sudut pandangan kimia ialah pyrazolopyrimidine;
Zopiclone adalah cyclopyrrolone dari sudut pandangan kimia. Pada awalnya zopiclone dipasarkan sebagai raceme, tetapi - kerana aktiviti sedatif diberikan hanya oleh enantiomer S - di Amerika Syarikat hanya enantiomer murni dengan nama Eszopiclone dipasarkan.

Ubat-ubat ini - walaupun mereka mempunyai mekanisme tindakan yang sama - mempunyai profil farmakokinetik yang berbeza, bioavailabiliti yang berbeza, jumlah pengagihan yang berbeza dan masa separuh hayat yang berbeza.

Berbanding dengan benzodiazepin, ubat Z kelihatannya mempunyai keupayaan yang lebih rendah untuk mendorong pergantungan dan potensi yang lebih rendah untuk penyalahgunaan.

Agonis reseptor Melatonin MT1

Seperti yang dinyatakan di atas, reseptor melatonin MT1 terlibat dalam induksi tidur.

Berikutan penyelidikan yang banyak, pengubahsuaian telah dibuat kepada struktur kimia melatonin sehingga ramelteon diperolehi. Kompaun ini adalah agonist yang kuat dan terpilih dari reseptor melatonin MT1 dan dapat mengurangkan masa yang diperlukan untuk tidur. Walau bagaimanapun, ramelteon mempunyai separuh hayat plasma pendek, oleh itu, ia tidak berkesan dalam mengekalkan tidur.

Berbanding dengan agonis reseptor GABA-A, bagaimanapun, ramelteon tidak menimbulkan fungsi kognitif, memori atau keupayaan untuk menumpukan pada dos yang biasanya digunakan. Tambahan pula, nampaknya ia tidak terdedah kepada penyalahgunaan.

melatonin

Walaupun melatonin adalah bahan endogen yang dihasilkan oleh kelenjar pineal, terdapat persiapan farmaseutikal yang mengandungnya. Ia dipasarkan sebagai bahan yang dapat menggabungkan tidur.

Hidrat Chloral

Kompaun ini diperkenalkan sebagai penenang hipnosis pada tahun 1950-an dan 1960-an, kerana ia dapat mendorong tidur dengan cepat dan cukup berkesan walaupun dalam penyelenggaraannya.

Mekanisme chloral adalah serupa dengan barbiturat. Tidur muncul sejam selepas menelan ubat dan boleh berlangsung 4-8 jam. Walau bagaimanapun, chloral tidak lagi digunakan dalam rawatan insomnia kerana keupayaannya untuk mendorong ketergantungan, keupayaannya untuk menekan aktiviti kognitif dan akibat ketoksikannya yang berpotensi maut.

Persiapan sayur-sayuran terhadap insomnia

Banyak persiapan sayur-sayuran telah dipelajari - dan masih digunakan - untuk rawatan gangguan tidur.

Di antara pelbagai tumbuhan yang mempunyai sifat sedatif, kami menyebutkan valerian, lavender, chamomile, lemon balsem dan passionflower.

Banyak perhatian telah diberikan kepada kajian valerian. Sesetengah kajian menyatakan bahawa dos 450 mg ekstrak berair valerian adalah jumlah persediaan yang sesuai untuk mendorong tidur. Lebih-lebih lagi, jika valerian diambil pada waktu malam, nampaknya kemahiran kognitif dan motor semasa kebangkitan tidak terjejas.

Walau bagaimanapun, pada dosis tinggi valerian, gangguan ke jantung dan kemurungan sistem saraf pusat mungkin timbul.