Inhibitor Β-secretase
Seperti yang dijelaskan di atas (lihat artikel sebelumnya), kemusnahan proteolitik dari protein prekursor Aβ (APP) diawali oleh β-secretase yang terlibat dalam laluan pertama laluan amyloidogenik (kemudiannya kita melihat interaksi γ-rahsia). Oleh itu, β-secretase juga mewakili sasaran terapi yang berpotensi. Pada masa ini, dua ubat yang digunakan untuk merawat diabetes mellitus jenis 2, roglitazone dan pioglitazone, sedang dikaji untuk penyakit Alzheimer ringan dan sederhana, walaupun kajian klinikal belum menunjukkan kesan yang bermanfaat. Secara khusus, rosiglitazone, lebih dikenali sebagai Avandia ®, adalah agen hipoglikemik oral yang merangsang reseptor PPAR-γ (peroksisomeproliferatedactivatedreceptor-γ). Dalam penyakit Alzheimer, Avandia dapat mempromosikan pengurangan tahap Aβ42 (salah satu serpihan yang terbentuk oleh potongan proteolitik APP yang disebutkan dalam bab patogenesis penyakit Alzheimer). Dalam kajian kecil individu dengan penyakit Alzheimer ringan, pesakit yang menerima Avandia menunjukkan tahap prestasi kognitif yang lebih tinggi daripada kumpulan plasebo selepas rawatan 4-6 bulan. Harus diingat bahawa diabetes mellitus jenis 2, metabolisme insulin dan penyakit Alzheimer berkaitan dengan beberapa cara. Malah, kajian epidemiologi menunjukkan bahawa terdapat peningkatan risiko penyakit Alzheimer dalam individu dengan diabetes mellitus jenis 2. Menganalisis kesan buruk, kajian klinikal yang dilakukan terhadap individu dengan penyakit Alzheimer menunjukkan bahawa rosiglitazone boleh diterima dengan baik, malah kekerapan kesan buruk dalam kumpulan rawatan tidak berbeza daripada yang diperhatikan dalam kumpulan plasebo. Antara kesan sampingan yang paling besar, yang berkaitan dengan penggunaan rosiglitazone, edema telah dilaporkan. Walau bagaimanapun, Rosiglitazone adalah ubat yang disiasat untuk kesan sampingannya pada sistem kardiovaskular. Atas sebab ini, setelah semakan oleh EMA (Agensi Obat-Ubatan Eropah), AIFA (Agensi Obat-obatan Itali) telah mengharamkan penjualan semua kepakaran yang mengandungi rosiglitazone di Itali. Walau bagaimanapun, di Amerika Syarikat ia masih berada di pasaran tetapi tertakluk kepada sekatan yang besar. Satu lagi agonis PPAR-γ, pioglitazone, lebih dikenali dengan nama dagangnya Actos ®, sedang diuji sebagai ubat berpotensi dalam penyakit Alzheimer. Berbanding dengan rosiglitazone, pioglitazone mempunyai kurang kesan buruk ke atas sistem kardiovaskular. Walau bagaimanapun, ubat ini nampaknya dikaitkan dengan kanser pundi kencing dan untuk sebab ini ia telah ditarik balik di sesetengah negara termasuk Perancis, manakala di negara lain penggunaannya tertakluk kepada sekatan pada preskripsi dan penggunaan.
Stimulator Alpha-secretase
Sebelum menerangkan beberapa ubat-ubatan yang bertindak sebagai stimulator α-secretases, perlu dinyatakan bahawa alfa-secretase adalah sebahagian daripada laluan metabolik alternatif APP (Amyloid Precursor Protein), yang dipanggil jalur non-amyloidogenic. Dengan cara ini, APP direndahkan oleh alfa-secretase yang seterusnya membawa kepada pembentukan serpihan N-terminal yang larut dan serpihan terminal transmembran C. Selanjutnya, yang terakhir direndahkan oleh γ-secretase dalam dua lagi serpihan yang tidak toksik.
Telah ditunjukkan bahawa dua protein, ADAM 10 dan ADAM 17, yang dipunyai oleh keluarga metalloproteinase dan disintegrin, bertanggungjawab untuk aktiviti α-secretase. Oleh itu, rangsangan α-secretase dan promosi yang berterusan dari jalur bukan amyloidogenik APP, mewakili strategi terapeutik berpotensi yang lebih lanjut, pada masa ini, mengenai penggunaan agonis reseptor muscarinik jenis M1, yang sebelum ini diterangkan. Etazolate telah terbukti menjadi ubat yang mampu merangsang α-secretase. Ia berfungsi sebagai modulator reseptor asid γ-aminobutyric (GABA).
Adalah diketahui bahawa dengan perkembangan penyakit Alzheimer, pemotongan proteolitik yang terjadi oleh secretase alpha pada tahap protein prekursor amil (APP), sangat berkurang, dengan peningkatan kerusakan kognitif. Pembelahan APP berlaku dalam segmen Aβ, sekali gus menghalang pembentukan serpihan amyloidogenik, dan seterusnya menyebabkan pembentukan sAPPα, serpihan larut yang neurotropik dan pro-kognitif. Ia telah diperhatikan dalam beberapa kajian bahawa kepekatan rendahnya etazolate merangsang pembentukan sAPPα dalam neuron model haiwan, menunjukkan bahawa etazolate juga merupakan ubat neuroprotective.
Ejen anti-keradangan
NSAID (Ubat Anti-radang Bukan Steroidal). Telah diperhatikan bahawa NSAID mempunyai potensi aktiviti penghambatan terhadap pengeluaran serpihan Aβ toksik, tetapi mereka juga boleh mengatasi proses keradangan yang wujud dalam penyakit Alzheimer, seperti pelengkap pengaktifan, ekspresi chemokine, pengeluaran sitokin dan daripada nitrik oksida. Oleh itu, NSAID juga boleh melakukan tindakan perlindungan terhadap penyakit Alzheimer, dengan mengurangkan pengeluaran serpihan Aβ42 (toksik), dan dengan menghalang mekanisme proinflamasi, yang juga melibatkan pengaktifan astrocytes dan mikroglia. Dalam beberapa kajian pemerhatian, dilihat bahawa individu yang mengambil NSAID mempamerkan risiko penurunan Alzheimer, walaupun ini berkaitan dengan tempoh terapi, dan mempertimbangkan pada tahap tahap kehidupan mereka. Antara NSAID yang telah dianalisis dalam pencegahan utama penyakit Alzheimer, terdapat naproxen dan celecoxib . Walau bagaimanapun, kedua-dua ubat ini tidak membawa kepada peningkatan kognitif pada pesakit yang lebih tua. Selain itu, ia juga menunjukkan bahawa penggunaan celecoxib meningkatkan risiko kardiovaskular, jadi penggunaannya terganggu pada peringkat awal. Ibuprofen juga telah diuji untuk pencegahan penyakit Alzheimer, tetapi penggunaannya tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam prestasi kognitif.
Sebatian yang bertindak pada protein tau
Protein Tau bertanggungjawab untuk membentuk pembengkakan neurofibrillary, yang merupakan ciri-ciri patogenik, bersama dengan pengumpulan plak β-amyloid, penyakit Alzheimer. Di bawah keadaan normal, tau adalah sebahagian daripada sitoskeleton neuron. Fosforilasi yang tidak normal dan berlebihan terhadap protein ini menyokong pengagregatannya dalam helai helix double yang dipasangkan, yang berkumpul di peringkat intraselular yang membentuk tangle neurofibrillary. Yang kedua menggalakkan degenerasi sitoskeletal dan kematian neuron. Pada masa ini, sebatian berpotensi yang bertindak terhadap pengumpulan tau protein hyperphosphorylated termasuk inhibitor kinase yang menggalakkan fosforilasi. Kinase ini termasuk GSK-3 (glycogensynthase kynase-3) dan CDK-5 (kinase-dependen cyclin-5). Walau bagaimanapun, setakat ini beberapa bahan yang dimiliki oleh kelas sebatian ini telah diuji pada manusia. Di antara molekul yang mampu menghalang GSK-3, ada contoh, lithium hydrochloride, yang digunakan untuk beberapa gangguan mental. Berkenaan dengan penyakit Alzheimer, telah diperhatikan bahawa pentadbiran kronik litium mendorong pengurangan hiperfosforilasi tau protein dan juga menyebabkan peningkatan prestasi kognitif.
Asid Valproic, ubat lain juga dapat menghalang GSK-3. Umumnya asid valproic digunakan dalam rawatan epilepsi, tetapi baru-baru ini sekumpulan saintis Inggeris telah membuat hipotesis bahawa kompaun ini mampu mengembalikan tahap awal penyakit Alzheimer. Berikutan satu siri eksperimen yang dijalankan ke atas model haiwan, yang menunjukkan bagaimana pentadbiran asid valproic membaik pulih dan membawa kepada pengurangan pembentukan plak, masyarakat saintifik juga telah mula mencuba pada individu yang menderita penyakit Alzheimer.
Komponen lain yang menarik kelihatan methylene blue, sebatian yang terkenal dalam amalan makmal, kerana ia biasanya digunakan sebagai sel dan tisu pewarna. Di dalam praktik perubatan, sebaliknya, penggunaannya berkaitan dengan ulser mulut dan cystitis, sementara di dapur ia digunakan sebagai pewarna. Telah diperhatikan bahawa pentadbiran mulut biru metilen, dikenali di bawah nama dagang Rember ®, memperlahankan memori yang semakin buruk pada individu dengan penyakit Alzheimer.
Oleh itu, metilena biru kelihatan mempunyai ciri-ciri anti-tau, mencegah pembentukan neurofibrillary kusut yang diberikan oleh fosforilasi protein yang tidak normal, dan apabila diberikan kepada individu yang menderita penyakit Alzheimer, ia mendorong penstabilan degenerasi neuron.
