Tujuan terapi ubat penyakit Parkinson adalah untuk menggantikan kekurangan dopamin di peringkat striatum dengan meniru rangsangan fisiologi. Adalah diketahui bahawa rawatan utama terdiri daripada pentadbiran levodopa, yang mempunyai fungsi untuk meningkatkan konsentrasi dopamin di dalam otak .
Kesan positif levodopa berorientasikan kepada gejala motor penyakit ini, tetapi seringkali ubat ini bertanggungjawab untuk permulaan dyskinesia yang dibincangkan di atas. Inilah sebabnya kita cenderung untuk menunda rawatan levodopa sebanyak mungkin.
Malangnya, walaupun hari ini, ubat-ubatan terapi untuk penyakit Parkinson adalah gejala dan tidak boleh membawa kepada pengampunan penyakit.
dadah
Untuk mengetahui lebih lanjut: Ubat untuk rawatan penyakit Parkinson
Ubat yang paling banyak digunakan akan diterangkan di bawah:
- Levodopa : (L-3, 4-dihydroxyphenylalanine atau L-dopa), adalah pendahuluan fisiologi dopamin dan untuk sebab ini ia dapat memperbaiki gejala penyakit Parkinson. Malangnya, kesan sampingan motor dan bukan motor mengehadkan potensi terapeutiknya. Walaupun semuanya, selepas 40 tahun penggunaan klinikal, ia masih merupakan rawatan optimum untuk penyakit Parkinson. Ia secara umumnya diberikan secara lisan dan sebahagian daripada penyerapannya berlaku pada tahap proksimal duodenum, yang mana, berkat sistem pengangkutan aktif, mencapai aliran darah. Untuk meresap ke dalam sistem saraf pusat, levodopa mesti menyeberangi halangan otak darah. Ini dibenarkan oleh sistem pengangkutan natrium yang bergantung kepada sodium yang biasa dengan asid amino aromatik lain.
Tahap penyerapan usus bergantung kepada jenis formulasi yang digunakan (tablet atau bentuk cecair), tetapi juga pada tahap pengisian dan pengosongan gastrik. Terdapat faktor - faktor yang membatasi yang boleh memberi kesan negatif kepada laluan ubat-ubatan dalam sistem saraf pusat, seperti makanan yang kaya dengan protein (kerana pertandingan yang boleh ditubuhkan antara asid amino lain yang terdapat dalam usus dan levodopa). Faktor had lain mungkin, sebagai contoh, aktiviti fizikal, kerana ia mengurangkan aliran darah mesenterik, umur individu (contohnya pada orang tua, levodopa lebih diserap) dan kelajuan transit tablet pada tahap usus. Akhirnya, berkurangnya pengosongan gastrik dan penggunaan ubat antikolinergik menyebabkan kelewatan dalam mencapai paras plasma levodopa.
Selepas penyerapan, levodopa cepat menghilang dari aliran darah dan kebanyakannya dimetabolisme pada tahap periferal oleh dopa-decarboxylases, yang terdapat di hati, usus dan kapilari. Kini diketahui bahawa, tidak seperti L-dopa, dopamine tidak dapat menyeberangi halangan otak darah kerana struktur kimianya. Oleh itu baki pada tahap periferal, ia menyebabkan kesan buruk seperti mual, muntah dan hipotensi ortostatik. Ini membawa kepada kenaikan dos levodopa untuk mendapatkan manfaat terapeutik.
Untuk mengatasi masalah ini, inhibitor dopa-decarboxylase periferal telah diformulasikan, seperti beserazide dan carbidopa, yang mesti ditadbir bersama dengan levodopa untuk meningkatkan penyerapan dan laluan ke dalam sistem saraf pusat. Oleh itu, inhibitor ini memungkinkan untuk mengurangkan dos harian ubat yang digunakan. Oleh kerana hanya 1-3% daripada levodopa yang diberikan dapat mencapai sistem saraf pusat (di mana ia berubah menjadi dopamin), kuantitas yang tersedia untuk melaksanakan tindakannya di peringkat striatum adalah sangat kecil; Oleh itu, persiapan pelepasan yang perlahan telah dirumuskan untuk memperbaiki sifat farmakologi produk perubatan. Formulasi ini memungkinkan untuk mengekalkan tahap dopamin stamina sebagai stabil dan mungkin mengurangkan turun naik motor pada pesakit yang menderita penyakit Parkinson. Kelebihan utama persiapan pelepasan perlahan ini ialah meningkatkan kesan ubat dan meningkatkan mobiliti malam dan pagi. Kedua-dua rumusan pelepasan lambat utama adalah Madopar ®, yang terdiri daripada levodopa dan beserazide dalam nisbah 4: 1, dan Sinemet ®, yang sebaliknya mengandungi persatuan levodopa dan carbidopa dalam hubungannya dengan 4: 1.
Terdapat juga persediaan yang mempunyai penyerapan pesat seperti Madopar yang dispersible, larut dalam air. Ia cepat sampai ke lokasi penyerapan dan membolehkan untuk menyelesaikan tempoh yang disebut "prainial off". Salah satu kelebihan yang ditawarkan jenis penyediaan ini ialah hakikat bahawa ia boleh digunakan pada pesakit dengan masalah menelan, dan menawarkan respons cepat.
Lain-lain jenis formulasi yang boleh diberikan oleh levodopa boleh berbeza-beza dari pesakit ke pesakit bergantung kepada kesan buruk dari hadiah individu. Adalah diingatkan bahawa penyediaan farmaseutikal baru-baru ini telah dipatenkan yang membolehkan pentadbiran transdermal levodopa . Penyediaan ini akan dapat memberikan penembusan berterusan dadah melalui kulit, menjadikan kepekatannya stabil pada tahap peredaran darah dan dengan itu mengatasi batasan akibat pentadbiran levodopa yang tidak berterusan.
Individu yang menderita penyakit Parkinson, mengikuti terapi dengan levodopa, menghabiskan masa awal yang disebut " bulan madu terapeutik ", yang berlangsung dari 2 hingga 5 tahun, di mana terapi hampir sepenuhnya mengendalikan gejala dan individu memainkan kehidupan yang hampir normal. Malah, ubat ini berkesan dalam mana-mana pesakit penyakit Parkinson, tanpa mengira tempoh, keparahan dan umur permulaan penyakit. Walau bagaimanapun, bagaimanapun, fasa berlaku di mana terdapat penurunan keberkesanan levodopa, akibatnya terdapat gangguan pada gejala penyakit. Walau bagaimanapun, walaupun hari ini, berbanding dengan terapi dopaminergik yang lain, terapi penggantian dopamin dengan levodopa bagaimanapun dikaitkan dengan peningkatan yang lebih besar dalam fungsi motor dan kelembapan yang lebih besar dalam perkembangan kecacatan. Tambahan pula, levodopa, adalah salah satu ubat-ubatan terbaik yang boleh diterima, terutamanya dalam individu tua.
Satu lagi kelas ubat-ubatan yang digunakan dalam rawatan penyakit Parkinson adalah ubat-ubatan agonis dopamin, yang secara langsung merangsang reseptor dopamin yang terletak di tahap selepas sinaps, tanpa perlu ditukar dopamin sebelum ini. Ubat-ubatan ini diwakili oleh kumpulan molekul heterogen, dibahagikan mengikut struktur kimia mereka kepada dua subkelompok, ergolinik dan bukan ergolinik . Mari lihat mereka secara terperinci.
- Bromocriptine, yang dikenali dengan nama komersial PARLODEL ®: ia adalah alkaloid ergotamin yang terutamanya merangsang reseptor D2, serotonergik dan noradrenergik batang otak. Penggunaan ubat ini berlaku secara lisan, dicirikan oleh penyerapan pesat; perkumuhan terjadi di hempedu. Satu dos bromocriptine cukup untuk mencapai peningkatan klinikal pesakit 30-60 minit selepas pentadbiran. Oleh itu, ia adalah ubat yang berkesan baik pada dos yang rendah dan tinggi, di mana bagaimanapun manifestasi kesan sampingan bergantung kepada dos. Antara kesan sampingan paling kerap bromocriptine terdapat mual, muntah, hipotensi ortostatik, halusinasi, kekeliruan mental, vasospasm di bahagian kaki. Berbanding dengan monoterapi, penggunaannya dalam kombinasi dengan levodopa adalah lebih baik.
- Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): adalah alkaloid alkaloid ergolinik larut air yang merangsang reseptor selepas sinapsik D2 di striatum. Ia juga bertindak sebagai antagonis separa D1 dan daripada agonis yang lemah kepada 5HT selepas sinapsik. Juga dalam hal ini pentadbiran oral disediakan dan ubat disifatkan sebagai penyerapan yang baik. Kesannya berlangsung selama 2-4 jam. Lisuride digunakan secara lisan sebagai monoterapi dan digabungkan dengan ubat lain dan sangat berkesan dalam mengurangkan gejala penyakit Parkinson, termasuk gegaran. Lisuride juga boleh digunakan subcutaneously atau intravena, mencapai pengurangan turun naik motor dan kesan sampingan.
Walaupun kehadiran presinaptic dopamin diperlukan untuk tindakan bromocriptine, tindakan lysuride adalah bebas.
- Pergolide (NOPAR®): derivatif semi-sintetik derivatif, strukturnya sama dengan bromocriptine, tetapi dengan jangka panjang tindakan (lebih 16 jam). Pergolida merangsang D2 dan lemah juga D1, dan ini meningkatkan keberkesanannya, kerana ia mempunyai kesan positif terhadap turun naik motor. Walau bagaimanapun, dari masa ke masa, pergolide kelihatan kurang berkesan, mungkin disebabkan oleh mekanisme pengawalan dopaminergik.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): agonis ergolinik reseptor D2 dan D1, dan lemah agonis reseptor 5HT. Ia mempunyai separuh hayat antara 24 hingga 65 jam, jadi kelebihannya adalah untuk mengekalkan paras ubat yang berterusan dan berpanjangan. Penggunaannya adalah untuk pentadbiran lisan, di mana terdapat penyerapan yang baik di peringkat gastrointestinal. Ia didapati berguna terutamanya apabila diberikan bersama dengan levodopa, kerana bersama-sama kedua-dua ubat itu menyebabkan pengurangan dalam tempoh "mati" dan sangat berguna dalam peringkat lanjut penyakit Parkinson. Ia juga telah diperhatikan bahawa dalam monoterapi ia berkesan dalam peringkat awal penyakit, walaupun selepas lima tahun, kira-kira 64% daripada pesakit memerlukan penggunaan cabergoline dalam kombinasi dengan levodopa.
- Apomorphine : agonis terpilih dari reseptor D1 dan D2. Pentadbirannya adalah subkutaneus atau intravena dan dosis kecil levodopa dikaitkan dengannya. Ia mempunyai separuh hayat 40-50 minit, kesannya berlaku dengan cepat dan berlangsung selama 45-90 minit. Apomorphine juga digunakan untuk ujian klinikal untuk mendiagnosis sindrom parkinsonian. Pada permulaan kesan sampingan terapi boleh timbul seperti mual, muntah, mengantuk dan hipotensi, itulah sebabnya ia biasanya digunakan dalam kombinasi dengan domperidone, antagonis selektif reseptor D2 periferi.
- Ropinirole (REQUIP ®): agonist pemilih yang kuat dari reseptor D2 dan D3, dengan separuh hayat kira-kira enam jam. Ia mencapai kepekatan plasma dalam masa 90 minit. Penyerapan lisan adalah cepat dan ubat mempunyai bioavailabiliti sebanyak 55%, kerana ia tertakluk kepada metabolisme lulus hepatik. Ia boleh diterima dengan baik dan berkesan pada peringkat awal, di mana ia digunakan bersendirian atau di peringkat lanjut penyakit Parkinson, di mana ia digunakan dalam kombinasi dengan levodopa.
- Pramipexole (MIRAPEX ®): agonis terpilih untuk penerima D3. Ia digunakan secara lisan dan mempunyai penyerapan gastrousus yang baik. Ubat ini mempunyai separuh hayat selama 8-12 jam dan bioavailabiliti melebihi 90%. Terapi berasaskan Levodopa dan pramipexole dalam peringkat lanjut penyakit menginduksi penurunan sebanyak 27-30% dalam penyakit Parkinson. Walaupun ubat ini mempunyai toleransi yang baik, pelbagai kesan sampingan boleh berlaku seperti mengantuk, mual, hipotensi dan halusinasi.
Ia juga telah menunjukkan bahawa beberapa agonis dopamine kelihatannya mempunyai ciri-ciri neuroprotective, dalam praktiknya mereka nampaknya memperlambat perkembangan neurodegeneration, namun, bagaimanapun, menghapus penyebab penyakit tersebut.
Kesimpulannya, ubat-ubatan dopamine-agonis menunjukkan keberkesanan sederhana dan memperlahankan gejala motor. Masalahnya ditentukan oleh fakta bahawa mereka menyebabkan kesan sampingan seperti gastrousus, kardiovaskular, fibrosis, mengantuk dan, berbanding dengan levodopa, kekerapan masalah psikiatri yang lebih besar. Telah diperhatikan bahawa penggunaan ubat-ubatan tersebut seolah-olah berkaitan dengan gangguan kawalan impuls, seperti perjudian patologis, hypersexuality dan gangguan makan binge, yang berlaku kira-kira dalam 13-17% daripada pesakit yang menggunakan terapi ini. Atas sebab ini, rawatan bermula dengan dos yang rendah dan kemudian secara beransur-ansur dilanjutkan kepada dos yang lebih tinggi.
Antara ubat untuk rawatan penyakit Parkinson, perencat monoamine oxidase juga dijumpai. MAOs (monoamino-oxidases) adalah enzim yang terletak di membran luar mitochondria yang mempunyai fungsi pemangkin deifikasi oksidatif amina eksogen dan endogen, termasuk dopamin, serotonin dan noradrenalin. MAOs boleh wujud dalam 2 isoforms: MAO-A, terletak pada ujung saraf adrenergik dan serotoninergik baik di pusat dan periferal, dan MAO-B, yang terdiri daripada isoenzim yang lebih banyak dinyatakan dalam otak dan dalam ganglia basal. Mereka mempunyai fungsi untuk menukar dopamine menjadi asid 3, 4-dihydroxyphenylacetic yang tidak aktif. Oleh itu pengurangan katabolisme dopamine oleh MAOs boleh mendorong peningkatan dalam nada dopaminergik. Khususnya, penghambat isoform MAO-B selektif kelihatan lebih baik untuk rawatan penyakit Parkinson. Selain itu, ia juga telah menunjukkan bahawa perencatan isoenzim ini mengurangkan pembentukan peroksida yang berasal dari metabolisme dopamin dan dengan itu menghasilkan radikal bebas dan tekanan oksidatif pada tahap bahan hitam.
Tanpa terperinci, ubat yang paling sering digunakan sebagai perencat MAO-B adalah:
- selegiline, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Selegiline telah ditunjukkan untuk melambatkan perkembangan penyakit Parkinson, yang membolehkan dos levodopa diperlukan untuk dikurangkan. Ia juga berkesan terhadap gejala motor pada peringkat awal penyakit ini. Walau bagaimanapun, penambahbaikan itu tidak dapat bertahan dari masa ke masa.
- Rasagiline, ubat yang juga telah ditunjukkan mempunyai tindakan neuroprotective, bukan disebabkan oleh perencatan MAO-B.
Satu lagi kategori ubat yang digunakan untuk penyakit Parkinson diberikan oleh perencat catechol-O-methyltransferases (COMT), enzim di mana-mana di dalam badan yang terletak terutamanya dalam sitoplasma dan dalam membran plasma sel selepas sinapsik. COMTs terlibat dalam metabolisme pusat dopamine dan di levodopa periferal, akibatnya perencatan mereka menentukan peningkatan yang luar biasa dari tahap periferal dan pusat L-DOPA dan blok katabolisme pusat dopamin.
Inhibitor COMT digunakan dalam rawatan pesakit dengan penyakit Parkinson yang menunjukkan tindak balas terapung kepada levodopa, kerana keupayaannya untuk mengekalkan paras dopamin plasma yang lebih stabil. Antaranya ialah Entacapone atau COMTAN ® dan Tolcapone atau TASMAR®.
Kekurangan dopamine, penyakit Parkinson biasa, mendorong hiperaktiviti cholinergik. Atas sebab ini ubat antikolinergik adalah ubat pertama yang digunakan dalam rawatan defisit motor yang berkaitan dengan penyakit ini. Tindakan ubat-ubatan ini seolah-olah dikaitkan dengan ketidakseimbangan yang dicipta antara acetylcholine dan dopamin di striatum. Walau bagaimanapun, ubat-ubatan ini mempunyai keberkesanan klinikal sederhana, kebanyakannya diarahkan kepada kekejangan otot dan gegaran, sementara mereka menunjukkan kesan yang kurang baik terhadap akinesia dan pada tahap gangguan struktur. Antara antikolinergik yang paling banyak digunakan, kami menyebut ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® dan KEMADRIN®.
Para antagonis glutamat juga telah dikaji sebagai ubat berpotensi untuk rawatan penyakit Parkinson. Malah, kehilangan dopamin yang berlaku dalam penyakit ini juga boleh menyebabkan hiperaktiviti glutamaterik dalam reseptor NMDA dan bukan NMDA yang terletak di ganglia basal. Hiperaktif ini memberi kesan kepada defisit motor penyakit Parkinson. Di antara ubat ini kita dapati amantadine atau MANTADAN ® yang berfungsi dengan menghalang reseptor glukamat NMDA dan merangsang pembebasan dopamin.
Akhirnya, telah ditunjukkan bahawa dalam ganglia basal adeptin reseptor dan dopamin berinteraksi dengan cara yang bertentangan, supaya dengan menghalang reseptor adenosin, taip A2A, respons dopamine-mediated dikuatkan. Ia juga telah diperhatikan bahawa reseptor A2A diselaraskan bersama dengan reseptor dopaminergik jenis D2 dalam neuron pucat. Oleh itu, antagonis reseptor A2A (histradefillin) telah dicadangkan untuk rawatan penyakit Parkinson.
