endothelin

Peranan biologi

Seperti istilah ini, endothelin adalah keluarga peptida yang disembuhkan oleh sel-sel endothelial. Tindakan mereka adalah vasoconstrictor dan ketara hipertensi.

Fisiologi Endothelium

Selalunya, sel endothelial membentuk lapisan dalaman saluran darah, oleh itu mewakili unsur hubungan antara darah dan dinding arteri. Antara muka ini, sekali dianggap sebagai penutup semata-mata, kini digambarkan sebagai organ dinamik dan kompleks yang sebenar. Antara bahan yang paling terkenal yang disiarkan oleh kira-kira 3 kg endothelium hadir dalam organisma sederhana, kita ingat:

• Nitrik oksida: gas dikeluarkan dengan pantas sebagai tindak balas terhadap pelbagai rangsangan vasodilatory dan kemudian tidak aktif dalam beberapa saat, menghasilkan tindakan vasodilating, oleh itu hipotensif dan menghalang pengeluaran ET-1
• Endothelin (ET-1): peptida dengan tindakan vasoconstrictor, oleh itu hipertensi, yang berlaku perlahan-lahan dan berlangsung dari minit ke jam. Sintesisnya juga nampaknya meningkatkan nitrat oksida, yang seterusnya mengurangkan vasoconstriction yang disebabkan oleh endothelin dengan kesan pengimbangan
• Prostacyclins (PGI2): menghalang pengagregatan platelet dan bertindak sebagai vasodilators

Biasanya ada keseimbangan antara faktor vasoconstrictive dan vasodilating, tetapi apabila endothelin disintesis dalam jumlah yang berlebihan, mereka menyumbang kepada permulaan hipertensi dan penyakit jantung.

Pada masa ini, tiga bentuk endotel yang diketahui:

Endothelin-1 (ET-1) adalah peptida daripada 21 asid amino: ia adalah satu-satunya atau dalam bentuk isoform utama yang disintesis oleh endothelium, yang pertama kali diasingkan oleh Yanagisawa pada tahun 1988; ia disintesis ke tahap yang lebih rendah juga oleh otot licin, usus dan kelenjar adrenal, dan dalam kuantiti yang baik juga oleh buah pinggang dan otak

Endothelin ET-2 dan ET-3 adalah sebaliknya peptida, yang sentiasa terdiri daripada 21 asid amino, yang disintesis di laman badan lain: ET-2 diedarkan dengan lebih meluas dan hadir di atas semua dalam buah pinggang dan usus; ET-3 tertumpu di otak, paru-paru, usus dan adrenals

Sintesis dan fungsi biologi

Sintesis ET-1, secara skematik ditunjukkan dalam gambar, sangat rumit: ia bermula dari molekul prekursor yang besar, preproendothelin, yang kemudian menjalani satu siri intervensi enzimatik yang mengurangkannya terlebih dahulu menjadi "grandothe endothelin" (ET besar) dan kemudian - dengan tindakan enzim penukaran endothelin (ECE-1 atau enzim penukaran Endothelin ) - kepada Endothelin 1 (ET-1).

Sintesis endothelin-1 dirangsang oleh pelbagai faktor dengan tindakan vasoconstrictor, dikeluarkan semasa keadaan trauma atau keradangan

thrombin, angiotensin II, catecholamines, vasopressin, bradykinin, hipoksia, sitokin pro-radang (interleukin-1, Tumor Necrosis Factor-α)

sementara ia dihalang oleh:

nitrik oksida, peptida natriuretik, heparin, PGE2, PGI2, tekanan aliran tinggi

fungsi

Sebagai tambahan kepada sifat vasoconstrictor yang kuat yang diarahkan terutamanya kepada kapal koronari, buah pinggang dan cerebral dengan intensiti 10 kali lebih besar daripada angiotensin - endothelin 1 juga melakukan tindakan:

• inotropi positif di hati (meningkatkan kekuatan penguncupan)
• rangsangan pada percambahan sel, dengan kesan mitogenik pada sel-sel otot vaskular yang licin
• modulator aktiviti sistem simpatetik dan sistem renin angiotensin

Makna klinikal

Di bawah keadaan fisiologi, kepekatan darah ET-1 agak rendah, dan dalam mana-mana yang lebih rendah daripada yang mampu melakukan tindakan vasoconstrictor. Oleh itu, endothelin memainkan peranan utama dalam mengekalkan nada vaskular basal, bertindak dalam sinergi dengan faktor lain.

Selain meningkatkan tekanan darah, entothelin-1 memainkan peranan penting dalam keradangan dan aterogenesis. Sesungguhnya, peningkatan plasma besar dalam kadar endothelin berlaku semasa peristiwa kardio-peredaran yang serius, seperti kejutan kardiogenik, infark miokard akut, pembedahan besar, dan pemindahan hati.

• kepekatan plasma ET adalah tertinggi dalam peringkat awal infark miokard akut dan berkurangan secara beransur-ansur dalam waktu berikut
• dalam kes infark miokard akut yang rumit, nilai endothelin kekal tinggi walaupun selama beberapa hari.

Sebagai penanda makmal, tahap endothelin-1 seolah-olah berkadar berbanding dengan masa kelangsungan pesakit (semakin tinggi dan lebih berterusan keadaan pesakit):

Tahap endothelin-1 adalah tinggi walaupun di hadapan:

• hipertensi pulmonari
• kegagalan jantung
• kegagalan buah pinggang
• iskemia buah pinggang
• sirosis dan asites

sementara di hadapan hipertensi arteri, data eksperimen kelihatan agak tidak menonjol, sehingga pada umumnya paras endothelin adalah superimposable kepada yang terdapat pada pesakit normotif. Secara umum, bagaimanapun, tahap ET-1 lebih tinggi pada pesakit hipertensi dengan penyakit maju, mungkin disebabkan oleh komplikasi vaskular yang berkaitan dengan hipertensi.

Reseptor endothelin

Untuk melaksanakan tindakannya, endothelin berinteraksi dengan sekurang-kurangnya dua subtipe reseptor yang berbeza:

• ET-A:
  • KESAN HYPERTENSIVE → vasoconstriction, peningkatan kekuatan penguncupan jantung dan kepekatan darah aldosteron, mengakibatkan pengekalan natrium
  • pertalian tinggi untuk ET-1 dan untuk tahap yang lebih rendah untuk ET-2
  • dinyatakan terutamanya pada tahap otot licin vaskular
• ET-B:
  • KESAN HYPOTENSIVE → rangsangan reseptor - sekunder terhadap peningkatan pengeluaran oksida nitrat - mendorong vasodilasi dengan tujuan merubah (meredam) kesan vasoconstrictive dan mitogenic endothelin
  • pertalian yang sama untuk tiga isoforms
  • dinyatakan terutamanya dalam sel-sel otot endothelial dan licin

Kewujudan jenis reseptor ketiga juga telah dicadangkan

• ET-C:
  • KESAN HYPOTENSIVE
  • pertalian tinggi untuk ET-3
  • dinyatakan terutamanya pada tahap sistem saraf

Endothelin dan ubat antihipertensi

Dijelaskan, sekurang-kurangnya secara luas, peranan biologi endothelin, usaha para penyelidik menumpukan kepada sintesis ubat-ubatan yang mampu menghalang pengikatan mereka untuk reseptor ET-A, atau mengurangkan sintesis mereka dengan menghalang aktiviti enzim ECE- 1 ( Endothelin converting enzyme ); Dalam kedua-dua kes, tujuan ubat itu adalah untuk membatalkan vasoconstrictor, dan oleh itu hipertensi, kesan endothelin, dengan itu mendapatkan ubat-ubatan yang sangat berguna dalam rawatan hipertensi dan dalam pencegahan komplikasi, terutama pada tahap buah pinggang.

Satu ubat yang baru dimasukkan terapi adalah bosentan, antagonis ganda ETa dan ETB, diambil secara lisan dan digunakan dalam rawatan hipertensi arteri pulmonari. Ubat lain, seperti ambrisentan dan sitaxentan, bertindak sebagai antagonis reseptor ETa selektif.