Sesetengah sebatian kepunyaan kumpulan individu yang berbeza akan dijelaskan secara ringkas.
Taipkan ubat agonis reseptor muscarinik M1
Seperti yang dijelaskan dalam artikel sebelumnya, kini ubat-ubatan yang digunakan untuk penyakit Alzheimer termasuk perencat Acetylcholinesterase. Kelemahan penggunaan ubat-ubatan ini disebabkan oleh fakta bahawa untuk berfungsi mereka adalah berdasarkan integriti struktur saraf, yang dalam pesakit Alzheimer terus merosot, membuat, dari masa ke masa, perencat? ™ acetylcholinesterases kurang dan kurang berkesan. Tambahan lagi, kelemahan yang ada sekarang ialah kekurangan selektiviti ke reseptor tertentu. Pada masa ini banyak kajian saintifik telah menunjukkan bahawa rangsangan reseptor muscarinik jenis M1, tetapi bukan M2, mampu membawa kepada pengurangan tahap β-amyloid. Pengurangan kadar β-amyloid bermakna memperlahankan perkembangan penyakit Alzheimer, yang, seperti yang digambarkan sebelum ini, juga dicirikan oleh pengumpulan β-amyloid.
Bagi reseptor M1 muscarinik, mereka banyak dilokalisasi di hippocampus dan di korteks, dua kawasan otak di mana defisit cholinergik terbesar berlaku, disebabkan kehilangan neuron cholinergik yang progresif. Ia juga diketahui bahawa reseptor M1 terlibat dalam ingatan jangka pendek.
Antara sebatian yang sedang diuji, yang bertindak pada reseptor M1 muscarinik, nampaknya kelihatan AF102B dan Talsaciclidina . Malah, rawatan jangka panjang dengan ubat-ubatan ini telah menyebabkan pengurangan tahap β-amyloid dalam cecair serebrospinal pesakit dengan penyakit Alzheimer. Ini telah membawa kepada hipotesis bahawa peningkatan fungsi cholinergik dapat melambatkan perkembangan penyakit ini dengan mengurangkan pengumpulan β-amiloid.
Satu lagi ubat menarik tetapi terhad adalah Xanomelin, yang bertindak sebagai agonis M1 / M4. Ubat ini membawa kepada penambahbaikan fungsi kognitif dan pengurangan gangguan tingkah laku yang kadang kala mengiringi pesakit dengan penyakit Alzheimer. Malangnya, Xanomelina mempunyai kesan buruk pada tahap gastrointestinal dan sebab ini penggunaannya terhad. Walau bagaimanapun, pada masa ini, ia sedang dikaji untuk rawatan gangguan psikiatri seperti skizofrenia.
Ubat agonis reseptor nikotinik
Kehilangan neuron cholinergik dalam pesakit Alzheimer telah menyarankan bahawa reseptor nikotinik boleh menjadi sasaran terapeutik yang berguna. Baru-baru ini, penyelidikan telah menumpukan pada agonis reseptor nikotinik jenis α7, kerana ia adalah utama di kawasan otak yang menunjukkan degenerasi cholinergik semasa penyakit Alzheimer. Tambahan pula, diperhatikan bahawa rangsangan reseptor nikotin α7-jenis melindungi sel-sel daripada degenerasi yang disebabkan oleh β-amyloid. Antara sebatian yang disintesis, ABT-107 telah menimbulkan minat khusus, menunjukkan peningkatan kognitif dalam monyet, tikus dan tikus. Ia juga telah diperhatikan bahawa sebatian ini mendorong peningkatan dalam ingatan jangka pendek apabila diberikan bersama dengan donepezil, perencat Acetylcholinesterase. ABT-107 juga baru-baru ini diuji pada manusia dalam kawalan yang sihat, dan ditunjukkan untuk diterima dengan baik, dengan farmakokinetik yang baik dan hanya kesan buruk yang ringan.Satu lagi sebatian, masih dalam fasa percubaan, yang seolah-olah memberikan jawapan yang menjanjikan adalah EVP-6124 . Dalam fasa klinikal, ia pada mulanya diuji pada 48 peserta yang menyampaikan penyakit ringan dan sederhana Alzheimer. Pesakit-pesakit ini dirawat selama 30 hari dengan EVP-6124, digabungkan dengan perencat Acetylcholinesterase klasik. Keputusan yang diperoleh menunjukkan bahawa kesan-kesan sampingan tidak serius dan juga beberapa penambahbaikan yang diperhatikan dalam tahap perhatian, ketidakstabilan lisan dan fungsi eksekutif (untuk fungsi eksekutif s '? ™ bermaksud satu set proses yang diperlukan untuk melaksanakan tugas khusus, seperti memori kerja, penyelesaian masalah, reka bentuk dan banyak lagi).
Antibodi anti-amiloid
Antibodi monoklonal anti β-amyloid digunakan, melalui imunisasi pasif, dalam usaha untuk mengurangkan kadar protein β-amyloid. Antara antibodi monoklonal ini, masih dalam fasa percubaan, contohnya bapineuzumab dapat dijumpai. Kajian Fasa 2 (atau terapeutik-eksplorasi) telah dijalankan, di mana aktiviti terapeutik ubat potensial mula diselidiki, iaitu keupayaannya untuk menghasilkan kesan penyembuhan yang diinginkan pada organisme manusia. Telah diperhatikan bahawa dalam satu percobaan bapineuzumab menyebabkan pengurangan protein β-amyloid. Malangnya, dalam percubaan klinikal yang lain tiada perbezaan dalam kebolehan kognitif diperhatikan di antara kumpulan yang dirawat dengan dadah yang berpotensi dan kumpulan plasebo. Mengenai kesan sampingan yang diperhatikan dalam kedua-dua ujian, 10% individu yang mengambil bahagian dalam percubaan menunjukkan edema serebral vasogenik, mungkin dikaitkan dengan dos tertinggi dadah. Tambahan pula, selepas rawatan dengan bapineuzumab, pengurangan ketara dalam tau kadar protein telah diperhatikan pada pesakit dengan penyakit Alzheimer.
Satu lagi antibodi monoklonal yang menggunakan β-amiloid sebagai sasaran adalah solanezumab . Tidak seperti bapineuzumab, yang mensasarkan plak amiloid, solanezumab dapat mengenali beberapa varian protein β-amyloid (β-amyloid 13-28) yang tidak diakui oleh solanezumab. Selain itu, satu lagi perbezaan yang sangat penting ialah keupayaan solanezumab untuk mengikat β-amyloid larut, yang baru-baru ini telah menunjukkan bahaya sebelum membentuk plak. Kajian terbaru menunjukkan bahawa solanezumab mengurangkan pengumpulan β-amyloid pada tahap plak neuritik. Berkenaan dengan kesan buruk yang kelihatannya disebabkan oleh pentadbiran solanezumab, setakat ini, kerengsaan sedikit, mual, muntah, sakit kepala, sakit belakang dan batuk telah diwujudkan semasa fasa percubaan.
Inhibitor Γ-secretase
.Pertama sekali, mari kita ringkaskan secara ringkas apa plak senegaranya. Komponen protein utama plak sengaja dibentuk oleh β-amiloid (seperti yang dijelaskan dalam bab sebelumnya). β-amyloid (Aβ) berasal dari penguraian enzimatik APP (Amyloid Precursor Protein), protein transmembrane yang dinyatakan di mana-mana di dalam sel-sel saraf. Degradasi metabolik APP boleh mengikuti dua cara: laluan yang ditakrifkan sebagai amyloidogenic oleh β-secretase yang membahagi APP menjadi dua serpihan yang mana satu larutan N-terminal dan satu transmembrane terminal C yang kemudiannya dihancurkan oleh γ-secretase dengan pembentukan berikutnya daripada β-amyloid. Degradasi APP juga boleh mengikuti laluan yang dipanggil bukan amiloidogenik, yang akan dibincangkan kemudian.
Antara perencat γ-secretase yang kini sedang dalam ujian klinikal, terdapat begacestat, ubat yang dapat menghalang selesema protein Aβ precoritator (APP) secara selektif, seterusnya menyebabkan pengurangan pembentukan Aβ. Dalam kajian yang dilakukan terhadap model haiwan transgenik yang menggambarkan APP, rawatan oral dengan begacestat menyebabkan pengurangan cecair otak, plasma dan cerebrospinal kadar Aβ. Bukan itu sahaja, pada tahap kognitif, penyongsangan bergantung kepada dos defisit memori kontekstual (iaitu keupayaan untuk mengingati sumber dan keadaan peristiwa tertentu) juga diperhatikan.
