keluasan
Rawatan leukemia myeloid kronik (CML) termasuk beberapa pilihan terapeutik, dapat mengekalkan penyakit yang dikawal untuk tempoh masa yang lama. Melakukan analisis rutin ke atas darah dan sumsum tulang, dan penilaian kerap terhadap pakar hematologi atau ahli onkologi, membolehkan memantau perkembangan neoplasma.
Dari hasil penyelidikan perubatan (kiraan darah, ujian cytogenetic dan molekul), dapat dimengerti:
- Tahap efikasi rawatan sepanjang masa dan evolusi terapi tindak balas;
- Sekiranya penyakit itu tidak lagi responsif kepada ubat-ubatan (ketahanan terhadap terapi).
Pemantauan dan tindak balas terhadap terapi
Pemantauan yang betul dalam perjalanan patologi adalah asas untuk mengesahkan keberkesanan terapi dan dapat, akibatnya, untuk campur tangan segera jika terjadi kegagalan pengobatan.
Analisis cytogenetic dan penyelidikan biologi molekul digunakan, selain daripada tujuan diagnostik, juga untuk menilai tahap tindak balas terhadap protokol terapeutik dan untuk menonjolkan kegigihan penyakit selepas rawatan ( kajian tentang penyakit sisa minimum ):
- Tindak balas hematologik yang lengkap : apabila terapi mula menghasilkan kesan, bilangan sel leukemik dikurangkan. Ujian hematologi tidak lagi dapat mengesan klon yang menyimpang, tetapi ini boleh dilakukan dengan analisis sitogenetik.
- Tindak balas Cytogenetic yang lengkap : diperolehi apabila kehadiran kromosom Philadelphia (Ph) tidak lagi dikesan oleh analisis sitogenetik konvensional (pendekatan standard untuk memantau tindak balas terhadap rawatan) atau dengan hibridisasi hibrid di situ (FISH), teknik yang menilai peratusan Ph + sel sum-sum tulang. Analisis cytogenetik, yang dilakukan pada spesimen sumsum tulang aspirasi, juga merupakan satu-satunya kaedah untuk menentukan kehadiran sebarang perubahan kromosom, tambahan kepada kromosom Philadelphia, dengan peranan prognostik.
- Melengkap Respon Molekul : dicapai apabila analisis molekul tidak dapat mengesan ungkapan gen hibrida BCR / ABL. Terapi telah terbukti berkesan dan isyarat molekul yang mempromosikan pengeluaran protein bcr-abl sangat rendah sehingga mereka tidak dapat dikesan walaupun dengan ujian molekul yang sangat sensitif. Peningkatan tahap transkripsi, yang sedang dipantau, mungkin menunjukkan kehilangan tindak balas terhadap rawatan.
Pencapaian keputusan ini adalah hasil yang sangat penting: banyak kajian menunjukkan bahawa pesakit, dengan tindak balas sitogenetik dan molekul yang lengkap, mempunyai kebarangkalian yang sangat tinggi untuk bertahan lama, tanpa mengalami fasa dipercepat dan / atau letupan.
Banyak faktor boleh mempengaruhi keberkesanan terapi dan untuk sebab ini, pada peringkat awal, adalah wajar untuk meneruskan ujian selepas 3, 6, 12 dan 18 bulan.
Maklumat yang diperolehi dari kajian klinikal, yang menentukan tindak balas dan kegagalan yang optimum pada masa berlainan terapi, telah membawa kepada penggubalan skim pemantauan, yang mesti diikuti untuk pengurusan pesakit yang betul (tanda-tanda yang dicadangkan oleh Leukemia-Net Eropah ):
| Masa berlalu sejak permulaan rawatan | Langkah asas tindak balas yang optimum terhadap terapi | Siasatan dijalankan |
| 3 bulan | Sambutan hematologik lengkap : bilangan sel darah putih dan platelet normal, letupan tidak dikesan dan limpa adalah saiz normal. | CBC |
| Tindak balas sitogenetik yang kecil :% daripada sel kromosom Philadelphia + menurun kepada 65%. | Analisis cytogenetic konvensional dan IKAN | |
| 6 bulan | Peningkatan tindak balas sitogenetik :% sel kromosom Philadelphia + kurang dari 35%. | Analisis cytogenetic konvensional dan IKAN |
| 12 bulan | Tindak balas sitogenetik lengkap : tiada sel + Philadelphia dikesan dalam darah atau sumsum tulang. | Analisis cytogenetic konvensional dan IKAN |
| 18 bulan | Sambutan molekul lengkap : Penyiasatan PCR adalah tahap BCR / ABL yang sangat rendah. | Analisis molekul kuantitatif pada darah periferal (PCR) |
Ahli hematologi (atau onkologi) akan dapat menubuhkan beberapa matlamat dan mengesahkan keberkesanan terapi dalam kes klinikal tertentu, kerana pesakit bertindak balas secara berbeza dengan terapi dan tidak semua orang dapat mencapai kejayaan terapeutik yang optimum dalam tempoh masa yang dijangkakan .
Pilihan terapeutik
Matlamat utama rawatan untuk CML adalah untuk mencapai remisi molekul yang lengkap : penyakit ini dikawal oleh rawatan (walaupun ia tidak hilang sepenuhnya) dan jumlah klon patologi yang dihasilkan cukup terhad untuk tidak menyebabkan sebarang gejala. Walaupun tidak mungkin kebanyakan orang benar-benar dapat menghapuskan sel-sel leukemia, rawatan dapat membantu mengatasi remisi penyakit jangka panjang.
Matlamat terapeutik mungkin termasuk:
- Hadkan tanda-tanda gejala myeloid leukemia kronik;
- Pulihkan parameter kiraan sel darah biasa;
- Kurangkan bilangan sel leukemia positif untuk kromosom Philadelphia (Ph +) dan isyarat molekul (transkrip BCR / ABL);
- Matlamat untuk kehilangan kromosom + Philadelphia (tindak balas sitogenetik lengkap).
Ubat antiblastik konvensional
Beberapa ubat antiblastik, seperti busulfan (agen alkilat ) dan hidroksiurea ( pengacau spesifik sintesis DNA), telah digunakan, terutama pada masa lalu, untuk mencapai penumpuan dan kawalan penyakit dalam fasa kronik. Rawatan konvensional telah membawa kepada peningkatan kualiti hidup, tetapi tidak dapat mengubah sejarah semula jadi penyakit dengan ketara, dan juga untuk mencegah perkembangannya pada fasa dipercepat / letupan.
Interferon-alpha rekombinan
Sejak awal tahun 1980-an, pengenalan kepada amalan klinikal interferon telah membolehkan kita untuk memerhatikan, sebagai tambahan kepada pengurangan dan normalisasi kuota granulocyte, pencapaian penzinaan daripada ujian sitogenetik dan molekul, mendorong tempoh fasa kronik yang lebih besar, dengan pengurangan yang berkurangan evolusi dalam fasa dipercepat dan / atau letupan. Interferon-alpha telah mengurangkan peranan terapi CML konvensional: ubat ini dapat mendorong tindak balas sitogenetik lengkap dalam 20-30% pesakit, khususnya mengganggu penerangan isyarat proliferatif dalam sel Ph + dan menghalang pendaraban sel-sel progenitor tumor. Interferon-alpha juga bertindak dengan mekanisme tidak langsung terhadap kelangsungan sel-sel leukemik, mengurangkan lekatan sel dan memperkuatkan aktiviti sel-sel sistem kekebalan tubuh.
Batasan untuk penggunaan ubat ini diberikan oleh ketoksikan yang tidak dapat diabaikan. Kesan sampingan interferon termasuk keletihan, demam dan penurunan berat badan. Untuk meningkatkan hasil yang dicapai, interferon telah dikaitkan dengan ejen sitotoksik lain. Hanya persatuan interferon dengan sitosin arabinoside ( ARA-C ) telah ditunjukkan untuk menawarkan hasil yang lebih baik daripada interferon sahaja, tetapi tanpa kelebihan kelangsungan hidup.
Pemindahan sumsum tulang allogeneik
Transplantasi sel stem dari penderma yang sihat yang serasi dengan penerima (pemindahan allogeneic) telah mewakili selama bertahun-tahun petunjuk terapeutik yang paling kerap dan masih hari ini adalah satu-satunya rawatan yang mampu menghapuskan neoplasma secara pasti.
Prosedur ini, jika dilakukan dalam fasa kronik, boleh membiarkan kelangsungan hidup bebas penyakit selama lima tahun di sekitar 50% kes.
Pemindahan sumsum tulang allogeneik melibatkan fasa pertama pemusnahan semua (atau hampir semua) sel Ph + melalui terapi penyaman (kemoterapi dalam kombinasi dengan penyinaran badan total), diikuti oleh penyembuhan sumsum haematopoietik oleh sel stem penderma . Tambahan pula, limfosit penyu donor menyumbang untuk mengawal dan / atau menghapuskan sel Ph + dengan kesan imunisasi yang dipanggil " korupsi berbanding reaksi leukemia " ( korupsi terhadap leukemia ). Tindak balas terhadap terapi dapat dipantau dengan menilai kehilangan atau tidak dari perubahan molekul tipikal leukemia myeloid kronik. Pemindahan sumsum allogeneic mewakili rawatan terapi yang boleh "menyembuhkan" CML, tetapi malangnya ia melibatkan bahagian kegagalan akibat kematian dan / atau keracunan berulang. Prosedur ini, sebenarnya, sangat menuntut dan boleh dipengaruhi oleh usia pesakit dan keupayaan transplantasi (bulan atau tahun selepas diagnosis fasa kronik): disebabkan bahaya yang berpotensi, hanya dapat dilakukan pada pesakit di bawah umur 55 tahun tahun, tanpa patologi bersambung. Peluang Allogeneik adalah peluang terapeutik yang sebenar hanya untuk minoriti pesakit CML (juga mengingati kesukaran mencari penderma sel stem yang serasi).
Baru-baru ini, autotransplantasi telah dicadangkan dalam subjek dengan leukemia myeloid kronik yang tidak layak untuk allograft (umur, kurang penderma, sisa, dan sebagainya). Sumsum tulang pesakit, semula selepas terapi cytocidal yang sengaja disiapkan untuk sel Ph + (dengan antiblastic + interferon), akan direkabentuk dengan pembesaran semula sel Ph.
Imatinib mesylate (Glivec ®)
Sejarah rawatan leukemia myeloid kronik telah merevolusikan dengan pengenalan inhibitor tyrosine kinase pertama (Imatinib mesylate), yang telah menyumbang banyak untuk meningkatkan kualiti hidup pesakit.
Imatinib adalah perencat khusus BCR / ABL, yang direka selepas memahami biologi molekul penyakit tersebut dan digunakan dalam rawatan le +emia kronik.
Ubat ini dapat menyebabkan remisi cytogenetic molekul lengkap dalam 80-90% pesakit dan juga aktif dalam neoplasma myeloid dengan penglibatan eosinofilia dan PDGRF (faktor pertumbuhan yang diperoleh daripada platelet, mitogen serum yang terlibat dalam banyak keadaan penyakit, yang menggalakkan kemotaxis dan kapasiti proliferatif).
Imatinib secara selektif menyekat aktiviti BCR / ABL tyrosine kinase oleh mekanisme penghamburan ATP: ubat mengikat molekul tenaga tinggi (ATP) yang terdapat dalam domain spesifik kinase BCR / ABL, menghalang fosforilasi substrat lain dan menyekat lekapan tindak balas yang akan bertanggungjawab untuk proses generasi cl + leukemik. Dos yang digunakan oleh molekul ini (imatinib methysilate) berbeza-beza dari 400 mg / hari hingga 800 mg / hari berhubung fasa penyakit dan tindak balas. Pada masa ini, ia adalah ubat pilihan pertama untuk rawatan CML kerana keberkesanannya yang luar biasa. Kesan sampingan, boleh diterbalikkan dengan penggantungan dan / atau pengurangan dos, mungkin berbeza (peningkatan transaminase, loya, ruam kulit, pengekalan cecair dll).
Kes rintangan dadah telah diperhatikan dari masa ke masa (contohnya pesakit dengan penyakit lanjut) dan kriteria biologi-klinikal telah dikenalpasti untuk menentukan jenis tindak balas rawatan. Mekanisme yang bertanggungjawab terhadap rintangan ini nampaknya berganda (mutasi dalam domain kinase, amplifikasi / over-expression BCR / ABL, evolusi clonal ...). Dalam kes-kes ini meneruskan terapi dengan Imatinib tidak lagi sesuai.
Bagi pesakit dalam keadaan ini pilihan yang mungkin adalah:
- Transplantasi allogeneik;
- Terapi konvensional (hydroxyurea, busulfan, dan sebagainya);
- interferon;
- Terapi eksperimen (dengan inhibitor tyrosine kinase generasi ke-2).
Inhibitor tyrosine kinase generasi ke-2
Kegagalan terapi Imatinib dikaitkan dengan perkembangan leukemia myeloid kronik dalam fasa dipercepat dan / atau letupan dan menyebabkan prognosis yang sangat negatif. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, penyelidikan farmakologi telah membolehkan penggunaan, dalam amali klinikal, penghambat tyrosine kinase generasi kedua, aktif pada pesakit yang telah membangunkan daya tahan terhadap Imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) dan Nilotinib (Tasigna ®) digunakan pada pesakit dengan CML dalam fasa kronik dan / atau dalam proses refraktori kepada Glivec ® dan dapat menggerakkan tindak balas hematologi, sitogenetik dan molekul yang lengkap dan berterusan. Walau bagaimanapun, banyak kajian telah menunjukkan bahawa klon Ph + - kerana ketidakstabilan genetiknya - boleh membangunkan mutasi dalam domain kinase BCR / ABL dan membuktikan tahan terhadap ubat-ubatan yang berlainan. Molekul lain dalam fasa percubaan ( inhibitor generasi ketiga ) disasarkan kepada sasaran spesifik leukemia myeloid kronik; terutamanya, mereka mampu merangsangkan sel-sel leukemia Ph + yang mempunyai mutasi khusus (contohnya: Mk-0457 untuk CML tahan dan dengan mutasi T315I, yang secara langsung mempengaruhi tapak pengikat dengan Imatinib).
