Generasi dan Definisi
Epigenetics memperkatakan kajian tentang semua modifikasi yang terik yang membawa kepada variasi dalam ekspresi gen tanpa mengubah urutan DNA, tanpa menyebabkan perubahan dalam urutan nukleotida yang mengarangnya.
Menggunakan bahasa yang lebih teknikal, sebaliknya, kita boleh mengatakan bahawa epigenetik mengkaji semua perubahan dan semua perubahan yang dapat mengubah fenotip seseorang, tanpa mengubah genotip tersebut.
Kelebihan yang diwujudkan dengan istilah "epigenetik" dikaitkan dengan ahli biologi Conrad Hal Waddington yang, pada tahun 1942, mendefinisikannya sebagai "cawangan biologi yang mengkaji interaksi kausal antara gen dan produk mereka, dan menetapkan fenotip ".
Dijelaskan dalam istilah ini, epigenetik mungkin kelihatan agak rumit; untuk lebih memahami konsep yang mungkin berguna untuk membuka kurungan kecil mengenai bagaimana DNA dibuat dan bagaimana transkripsi gen yang terkandung di dalamnya berlaku.
Transkripsi DNA dan Gen
DNA terkandung dalam nukleus sel. Ia mempunyai struktur helix berganda dan terdiri daripada unit pengulangan, dipanggil nukleotida.
Kebanyakan DNA yang terkandung di dalam sel-sel kita disusun menjadi subunit tertentu yang dipanggil nukleosom .
Nukleosomes terdiri daripada bahagian tengah (dipanggil teras) yang terdiri daripada protein yang dipanggil histones di mana DNA dibungkus.
Set DNA dan histon merupakan kromatin yang dipanggil.
Transkripsi gen yang terkandung dalam DNA bergantung tepat pada pembungkusan yang terakhir di dalam nucleosomes. Sebenarnya, proses transkripsi gen dikawal oleh faktor-faktor transkripsi, protein tertentu yang mengikat kepada urutan pengawalseliaan spesifik yang ada pada DNA dan yang dapat mengaktifkan atau menindas - bergantung kepada gen tertentu.
Oleh itu, DNA dengan tahap pembungkusan yang rendah akan membolehkan faktor transkripsi untuk mengakses urutan peraturan. Sebaliknya, DNA dengan tahap pembungkusan yang tinggi tidak akan membolehkan mereka mengakses.
Tahap pembungkusan ditentukan oleh histones sendiri dan oleh pengubahsuaian yang boleh dibuat dalam struktur kimia mereka.
Lebih terperinci, asetilasi histon (iaitu penambahan kumpulan asetil pada tapak-tapak tertentu pada asid amino yang membentuk protein ini) menyebabkan kromatin untuk menganggap konformasi "lebih santai" yang membolehkan kemasukan faktor transkripsi, maka transkripsi gen. Di sisi lain, deacetylation membuang kumpulan asetil, menyebabkan kromatin menebal dan dengan demikian menyekat transkripsi gen.
Isyarat epigenetik
Memandangkan apa yang telah dikatakan setakat ini, kita dapat menegaskan bahawa, jika kajian epigenetik mengubah kemampuan fenotip, tetapi bukan genotip individu, isyarat epigenetik ialah pengubahsuaian yang mampu mengubah ungkapan gen tertentu, tanpa mengubah urutan nucleotide.
Akibatnya, kita boleh menyatakan bahawa asetilasi histones yang kita telah bicara dalam perenggan terdahulu boleh dianggap sebagai isyarat epigenetik; dalam erti kata lain, ia adalah pengubahsuaian epigenetik yang mampu mempengaruhi aktiviti gen (yang boleh ditranskripsikan atau tidak) tanpa mengubah strukturnya.
Satu lagi jenis pengubahsuaian epigenetik ialah reaksi metilasi kedua - dua DNA dan histones itu sendiri.
Sebagai contoh, metilasi (iaitu penambahan kumpulan metil) DNA di tapak promoter mengurangkan transkripsi gen, yang pengaktifannya dikawal tepat oleh tapak promoter yang sama. Malah, tapak promoter adalah urutan DNA khusus yang terletak di hulu gen, yang tugasnya adalah untuk membolehkan permulaan transkripsi yang sama. Penambahan kumpulan metil di laman web ini menyebabkan jenis pukal yang menghalang transkripsi gen.
Namun, contoh-contoh pengubahsuaian epigenetik yang kini dikenali adalah fosforilasi dan ubiquitination .
Semua proses yang melibatkan protein DNA dan histone (tetapi bukan sahaja) dikawal oleh protein-protein lain yang disintesis berikutan transkripsi gen-gen lain, yang aktivitinya dapat diubah.
Walau bagaimanapun, keanehan yang paling menarik dalam pengubahsuaian epigenetik adalah bahawa ia boleh berlaku sebagai tindak balas kepada rangsangan alam sekitar luaran, tepatnya, persekitaran yang mengelilingi kita, gaya hidup kita (termasuk pemakanan) dan kami keadaan kesihatan.
Dalam pengertian, pengubahsuaian epigenetik dapat difahami sebagai perubahan adaptif yang dikendalikan oleh sel-sel.
Perubahan ini boleh menjadi fisiologi, seperti yang berlaku dalam kes neuron yang mengamalkan mekanisme epigenetik untuk pembelajaran dan ingatan, tetapi juga boleh menjadi patologi, seperti yang berlaku, misalnya dalam kes gangguan mental atau tumor.
Ciri-ciri penting lain dari pengubahsuaian epigenetik adalah kebolehulangan dan warisan . Malah, pengubahsuaian ini boleh dihantar dari satu sel ke sel yang lain, walaupun mereka masih boleh mengalami perubahan selanjutnya dari masa ke masa, selalu sebagai tindak balas kepada rangsangan luar.
Akhir sekali, pengubahsuaian epigenetik boleh berlaku pada peringkat kehidupan yang berbeza dan bukan hanya pada peringkat embrio (apabila sel-sel membezakan) seperti yang pernah mereka percaya, tetapi juga apabila organisma sudah berkembang.
Aspek terapeutik
Penemuan epigenetik dan pengubahsuaian epigenetik boleh dieksploitasi secara meluas dalam bidang terapeutik untuk rawatan potensi pelbagai jenis patologi, termasuk jenis neoplastik (tumor).
Malah, seperti yang dinyatakan, pengubahsuaian epigenetik juga boleh menjadi patologi; Oleh itu, dalam kes-kes ini, mereka boleh didefinisikan sebagai anomali sebenar.
Para penyelidik kemudiannya membuat hipotesis bahawa jika perubahan ini dapat dipengaruhi oleh rangsangan luar dan dapat menampakkan diri dan perubahan selanjutnya sepanjang hayat organisma, maka adalah mungkin untuk campur tangan pada mereka menggunakan molekul tertentu dengan niat untuk melaporkan keadaan dalam keadaan daripada normal. Ini adalah sesuatu yang tidak dapat dilakukan (sekurang-kurangnya belum) apabila punca penyakit tersebut terletak pada mutasi genetik sebenar.
Untuk lebih memahami konsep ini, kita boleh mengambil sebagai contoh penggunaan penyelidik yang telah membuat pengetahuan tentang epigenetik dalam bidang terapi antikanker.
Epigenetik dan Tumor
Seperti yang diketahui, patologi neoplastik berasal dari mutasi genetik yang membawa kepada pembentukan sel-sel malignan, yang membiak dengan cepat menimbulkan penyakit.
Walau bagaimanapun, kita telah melihat bahawa - diberikan mutasi genetik yang sama - tumor yang sama boleh berkembang dengan berbeza dan dalam bentuk yang berbeza dari satu individu ke yang lain (contohnya, seseorang boleh membentuk bentuk fulminant, manakala dalam bentuk yang lain kronik). Para penyelidik percaya bahawa cara yang berbeza untuk menunjukkan patologi itu dikawal dengan tepat oleh fenomena yang mendasari epigenetik.
Secara khususnya, ia telah diperhatikan bahawa dalam banyak bentuk tumor, mekanisme epigenetik yang membawa kepada permulaan penyakit itu adalah berdasarkan tepat pada metilasi dan asetilasi DNA dan histones (lihat "Isyarat Epigenetic").
Oleh itu, penyelidikan dalam bidang ini membawa kepada sintesis molekul yang masih diuji, yang dapat bertindak pada tahap mekanisme epigenetik ini dan melaksanakan beberapa kawalan terhadapnya.
Sudah tentu, dengan tidak bertindak secara langsung pada DNA - dengan itu tidak bertindak pada mutasi genetik yang menyebabkan tumor itu sendiri - ubat-ubatan potensial ini tidak dapat ditentukan, tetapi boleh memperlambat atau menghentikan perkembangan patologi neoplastik dan, pada masa yang sama, dapat mengurangkan pengurangan dosis kemoterapi kanser yang diberikan, meningkatkan kualiti hidup pesakit secara signifikan, serta memperluaskan jangka hayat.
Walau bagaimanapun, mekanisme epigenetik tidak hanya terlibat dalam perkembangan penyakit kanser dan pengetahuan yang diperoleh sehingga kini dapat memberikan isyarat baru dan bermanfaat untuk sintesis ubat-ubatan yang semakin berkesan dan spesifik untuk rawatan penyakit yang mana masih ada terapi yang disasarkan.
