keluasan
Sebab mengapa seseorang jatuh sakit dengan penyakit Parkinson setakat ini belum dijelaskan sepenuhnya.
Banyak eksperimen telah dijalankan dan berikutan hasil yang diperoleh kesimpulan bahawa penyebab yang bertanggungjawab terhadap patologi ini kelihatannya berganda.
Antara faktor yang terlibat dalam perkembangan penyakit Parkinson, aspek-aspek mengenai penuaan, genetik, alam sekitar dan toksin eksogen, tetapi juga virus, faktor endogen, kerosakan selular, kehadiran besi yang tinggi dan akhirnya apoptosis (proses kematian sel diprogram).
penuaan
Dalam penyakit Parkinson, proses biokimia yang utama yang bertanggungjawab terhadap manifestasi klinikal ialah pengurangan neurotransmitter, dopamin, yang merupakan asas bagi pelaksanaan pergerakan harmoni. Neurotransmitter ini biasanya dihasilkan oleh sel-sel pigmentasi bahan hitam dan nampaknya pengurangan pengeluaran dopamin adalah disebabkan oleh degenerasi besar neuron nigral. Walau bagaimanapun, ia juga telah menunjukkan bahawa dalam proses penuaan biasa terdapat degenerasi progresif neuron mesenfal. Maksudnya ialah dengan usia yang semakin meningkat, terdapat pengurangan fisiologi neuron nigral (400, 000 unit pada kelahiran, pengurangan 25% pada usia kira-kira 60 orang di kalangan individu yang sihat).
Keputusan-keputusan ini membolehkan kita untuk hipotesis bahawa penyakit Parkinson boleh disebabkan oleh proses penuaan dipercepatkan. Walau bagaimanapun, belum jelas, bagaimana proses penuaan ini selektif mempengaruhi hanya nukleus yang berpigmen. Oleh itu, adalah wajar bahawa usia boleh mengubah kepekaan neuron dopaminergik kepada faktor-faktor lain yang bertanggungjawab terhadap penyakit ini, seperti penghinaan akut eksogen (faktor toksik, faktor persekitaran, agen viral yang kadang-kadang) atau endogen, seperti metabolisme sitotolaminergik sitotoksik (yang menggunakan apa yang dipanggil "catecholamines", iaitu adrenalin, noradrenalin dan dopamin), terutamanya berbahaya bagi sesetengah populasi neuron dan bukan untuk orang lain yang menggunakan neurotransmitter yang sama.
genetik
Sebaliknya, dengan mengkaji genetik, setakat penyakit Parkinson berkenaan, jelas ada minat yang besar untuk mencari gen yang bertanggungjawab terhadap majoriti kes penyakit. Antara tahun 1969 dan 1983 kajian telah dijalankan oleh kumpulan penyelidik yang berbeza mengenai pasangan kembar homozygous. Hasil penyelidikan bebas ini menunjukkan bahawa faktor genetik memainkan peranan lemah, jika tidak sangat, dalam penyebab penyakit Parkinson. Berdasarkan kajian lepas ini, hipotesis patogenesis keturunan telah dikecualikan untuk masa yang lama. Walau bagaimanapun, dalam beberapa tahun kebelakangan ini, beberapa silsilah telah diterangkan di mana penyakit itu ditularkan dengan cara autosomal.
Persekitaran luar dan toksin
Ia juga telah membuat hipotesis bahawa pendedahan kepada sesetengah agen eksogen dapat menyumbang kepada perkembangan penyakit Parkinson. Sebenarnya, beberapa kajian yang dijalankan pada tahun 1980-an telah mendapati bahawa orang yang kecanduan dadah yang mengambil heroin sintetik yang produk bersamanya adalah MPTP (1-metil-4phenyl-1, 2, 3, 6tetrahydropyridine), mengembangkan sindrom parkinsonian yang menunjukkan lesi, kedua-duanya secara anatomi dan patologi, pada tahap bahan hitam dan yang bertindak balas dengan baik kepada L-dopa. MPTP adalah neurotoksik, tetapi dengan sendirinya ia tidak akan berbahaya. Sebaik sahaja diperkenalkan ke dalam badan, pada tahap sistem saraf pusat ia ditangkap oleh sel-sel yang, melalui aktiviti jenis B monoamine oxidases (MAO-B), metabolisme ia membawa kepada pengeluaran ion aktif, 1methyl-4phenylpyridine atau MPP +. Setelah dihasilkan, ion ini berkumpul di dalam neuron dopaminergik, menggunakan sistem reuptop dopamin. Apabila ditangkap semula, ia menumpu pada tahap mitokondria, di mana ia berfungsi sebagai perencat terpilih kompleks pernafasan I (NADH CoQ1 reductase). Berikutan penghambatan ini, terdapat pengurangan pengeluaran ATP dan seterusnya mengurangkan kecekapan pam proton Na + / Ca ++. Selanjutnya terdapat peningkatan dalam kepekatan intraselular ion Ca ++, peningkatan tekanan oksidatif akibat peningkatan penyebaran elektron dalam kompleks I dan peningkatan produksi ion superoxide oleh mitokondria. Seluruhnya membawa kepada kematian sel.
Minat dalam pemerhatian jenis ini sangat penting kerana selain memberikan kemungkinan menghasilkan model-model eksperimen penyakit Parkinson dalam haiwan, diketahui bahawa banyak bahan yang digunakan dalam sektor pertanian, seperti contoh racun rempah dan racun perosak seperti Paraquat atau Cyperquat, terdiri daripada bahan yang mempunyai struktur yang serupa dengan MPTP atau ion MPP +.
Selaras dengan pemerhatian ini, sebenarnya, data epidemiologi mendedahkan bahawa mereka yang menggunakan bahan-bahan ini, tetapi bukan pengguna produk yang dirawat dengan bahan-bahan ini, menjadi lebih mudah sakit daripada penyakit Parkinson.
Berikutan pemerhatian ini, garis pemikiran dilahirkan bahawa penyebab penyakit Parkinson secara langsung dikaitkan dengan pendedahan akut atau kronik kepada bahan-bahan seperti MPTP atau sejenisnya, yang terdapat dalam makanan, udara dan air atau di bahagian lain persekitaran di sekeliling kita. Menurut garis pemikiran ini, terdapat hipotesis persekitaran, yang menurutnya, mengikuti pelbagai kajian epidemiologi yang dijalankan ke atas individu dan individu yang sihat yang terjejas oleh penyakit Parkinson, ternyata bahawa Parkinson telah lebih terdedah kepada bahan-bahan seperti racun herba atau racun serangga, atau telah menjalankan aktiviti pertanian, telah minum air dengan baik atau menghabiskan sebahagian besar nyawa mereka di kawasan luar bandar dalam jumlah yang lebih banyak daripada individu yang sihat, dianggap sebagai kumpulan kawalan. Walau bagaimanapun, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa satu-satunya faktor risiko bebas yang nyata antara individu parkinsonian dan individu yang sihat adalah pendedahan kepada herbisida dan racun perosak.
Tambahan pula, di antara pelbagai neurotoxin yang ada, yang lain telah dikenalpasti sebagai berbahaya, termasuk n-heksana dan metabolitnya, bahan-bahan yang biasa terdapat dalam gam, cat dan petrol . Malah, individu parkinson yang terdedah kepada pelarut hidrokarbon menunjukkan ciri-ciri klinikal yang lebih buruk daripada individu yang menderita penyakit Parkinson yang mungkin telah menjalani gaya hidup yang lebih baik. Semua ini mengakibatkan tindak balas yang lebih teruk terhadap rawatan farmakologi oleh pesakit yang terjejas oleh penyakit yang sebelum ini telah terdedah kepada hidrokarbon, dan akhirnya hasilnya adalah gambaran klinikal yang lebih serius dan tidak terkawal.
Adalah penting untuk diingat bahawa toksin alam sekitar, termasuk karbon monoksida, mangan, karbon disulfida dan ion sianida, mungkin bertanggungjawab terhadap penyakit Parkinson. Walau bagaimanapun, dalam kes ini, toksin ini mempunyai globus pallidus sebagai organ sasaran, dan bukannya zat hitam.
Walaupun globus pallidus, bagaimanapun, adalah sebahagian daripada ganglia basal, yang akan dibincangkan dalam bab-bab kemudian.
Virus dan Ejen Berjangkit
Selain daripada toksin yang dinyatakan di atas, hipotesis mengenai penglibatan virus yang bertanggungjawab terhadap penyakit Parkinson tidaklah sama. Malah, pada tahun 1917, selepas wabak maut Von Economo, sejumlah besar kes penyakit Parkinson telah ditemui. Walau bagaimanapun, berikutan penolakan virus dan kehilangannya pada tahun 1935, hipotesis ini tidak lagi diteruskan. Sehingga kini, tiada agen berjangkit telah terbukti menyebabkan penyakit Parkinson sama ada pada manusia atau haiwan.
Faktor endogen
Sebaliknya, lebih banyak minat telah diberikan kepada hipotesis faktor endogen . Khususnya, peranan penting nampaknya dimainkan oleh tekanan oksidatif atau lebih "patologi radikal bebas".
Telah diketahui bahawa radikal bebas oksigen dicirikan oleh elektron yang tidak berpasangan dalam orbital luaran yang dipanggil. Radikal sangat tidak stabil, pembentukan reaktif dan sitotoksik. Badan kita menghasilkan radikal oksigen bebas akibat aktiviti selular biasa, seperti: fosforilasi oksidatif, katabolisme basal purine, perubahan yang disebabkan oleh proses keradangan dan juga mengikuti katabolik katekolamin, termasuk dopamin.
Radikal bebas oksigen termasuk superoxide anionik radikal, hidroperoksil, hidroksil dan oksigen tunggal. Peroksidasi radikal ini membawa kepada pembentukan hidrogen peroksida atau hidrogen peroksida. Hidrogen peroksida adalah reaktif terhadap bahan organik, tetapi ia dapat berinteraksi dengan logam peralihan (besi dan tembaga) dengan itu menghasilkan radikal hidroksil yang paling reaktif. Berikutan pembentukannya, radikal bebas, kerana ketidakstabilannya yang tinggi, dapat mengikat mana-mana bahagian setiap molekul biologi. Molekul ini juga termasuk DNA, protein dan membran lipid. Oleh itu, radikal bebas juga dapat mengubah asid nukleat, menyebabkan protein struktur dan berfungsi tidak aktif, dan merosakkan mekanisme membran dan kebolehtelapan dan pengepaman dan pengangkut. Untuk menghindari masalah yang diakibatkan oleh radikal bebas, dalam keadaan fisiologi, sel-sel hadir dengan banyak sistem, enzim dan bukan enzim, mampu menghalang kesan sampingan radikal bebas. Walau bagaimanapun, apabila keseimbangan antara mekanisme pertahanan dan faktor-faktor yang menggalakkan pembentukan radikal bebas diubah, hasilnya adalah tekanan oksidatif yang tepat.
Salah satu kawasan yang paling mudah terdedah kepada tekanan oksidatif diwakili oleh sistem saraf pusat, disebabkan oleh penggunaan oksigen yang tinggi dan kandungan substrat teroksida yang tinggi (asid lemak tak tepu), ion logam (yang meningkatkan tindak balas radikal) dan katekolamin . Seperti yang dijelaskan di bahagian pertama, neuron bahan hitam atau substantianigra kaya dengan dopamin. Ia juga perlu ditambah bahawa pertahanan antioksidan otak lemah; Malah, terdapat kepekatan glutation yang rendah (yang mempunyai sifat antioksidan) dan vitamin E, ditambah hampir tidak ada katalisase (enzim kepunyaan kelas oksidoreductase, yang terlibat dalam detoksifikasi sel dari spesies oksigen reaktif) . Oleh itu, luka-luka beracun ini boleh mempercepatkan kehilangan neuron dopaminergik secara progresif di tahap nigra.
Walaupun gambaran yang disediakan oleh teori radikal bebas, terdapat juga faktor lain yang dipertimbangkan di antara sebab-sebab penyakit Parkinson. Ini termasuk kerosakan sel, yang didasarkan pada disfungsi pada tahap mitokondria, terutamanya pada tahap kompleks pernafasan I. Sesungguhnya, beberapa kajian telah menunjukkan bahawa aktiviti rantaian pernafasan di otak seseorang dengan Parkinson menunjukkan pengurangan sebanyak 37% dalam aktiviti kompleks I, menyebabkan aktiviti kompleks II, III dan IV tidak berubah. Bukan itu sahaja, pengurangan selektif aktiviti kompleks saya seolah-olah terhad kepada bahan hitam dan khususnya kepada compacta pars.
Ia juga telah diperhatikan bahawa dalam zat hitam orang parkinsonian, terdapat kehadiran besi yang tinggi . Di bawah keadaan fisiologi, neuromelanin mengikat besi nigral dengan menyebarkannya, sementara pada pesakit dengan penyakit Parkinson, besi nigral gagal dirampas oleh neuromelanin. Oleh itu, besi bebas mengaktifkan siri tindak balas, seperti tindak balas Fenton yang bertanggungjawab untuk menghasilkan paras hidrogen peroksida yang tinggi, dari mana, seperti yang dinyatakan sebelum ini, radikal bebas oksigen terbentuk.
Satu lagi fenomena penting yang mesti diambil kira ialah fenomena keganjilan . Ini adalah hipotesis yang mana asid amino excitatory dikeluarkan dalam kuantiti berlebihan akan dapat mendorong neurodegeneration. Mekanisme yang bertanggungjawab untuk aktiviti neurotoksik akan disebabkan pengikatan asid amino excitatory terutamanya kepada reseptor ionotropik jenis NMDA. Interaksi antara substrat dan reseptor merangsang reseptor itu sendiri, sehingga membawa kepada kemasukan ion Ca2 + dalam sel. Selanjutnya ion-ion Ca2 + ini terkumpul dalam pecahan larut sitoplasma, seterusnya mendorong pengaktifan proses metabolik yang bergantung kepada kalsium.
apoptosis
Akhir sekali, fenomena apoptosis atau kematian sel yang diprogramkan juga merupakan punca penyebab penyakit Parkinson. Apoptosis adalah proses, diprogram secara genetik, dan oleh itu fisiologi. Malah, sel - berdasarkan isyarat yang datang dari persekitaran sekitar - dapat mengawal proses apoptosis. Pendedahan neuron kepada mediator eksogen atau endogen tertentu, oleh karenanya boleh mempengaruhi kawalan seluler apoptosis, mendorong pengaktifannya dan menyebabkan kematian neuron. Baru-baru ini telah hipotesis bahawa dopamine dan / atau metabolitnya mungkin memainkan peranan dalam patogenesis penyakit Parkinson kerana mereka nampaknya dapat mendorong pengaktifan yang tidak mencukupi dari kematian sel diprogram.
